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LIVRO - OBESIDADE NA CRIANÇA E NO ADOLESCENTE UNIDADE DE ENDOCRINOLOGIA PEDIÁTRICA - ICR - HC - FMUSP


CAPÍTULO - O Tecido Adiposo como Órgão Endócrino

Durval Damiani

- Introdução - Quando nos referimos ao "tecido adiposo", estamos implicando uma série de componentes que o constituem, tais como o Adipócito, Matriz de Tecido Conjuntivo, Tecido Nervoso, Células Estromo-vasculares e Células Imunes. Este aspecto tem importância na definição das substâncias produzidas pelo tecido adiposo e que, cumprindo a função de hormônios e agindo tanto a nível local (parácrina/autócrina) quanto a nível sistêmico (endócrina), são chamadas de Adipocinas ou Adipocitocinas. Muitas delas são produzidas na matriz de tecido conjuntivo e devem ser incluídas no "tecido adiposo", mesmo sem ser produzidas no adipócito (1,2).

O tecido adiposo sempre foi visto como um grande depósito de gorduras, especialmente triglicerídeos que, em caso de necessidade energética do organismo, acaba por ser mobilizado para a oxidação e produção de energia. Foi somente em 1987 que o tecido adiposo foi identificado como um local muito importante para o metabolismo de esteróides sexuais e a produção de Adipsina, um fator endócrino "down-regulado" na obesidade murina (3). Em 1994, com a descoberta da Leptina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo que atua em receptores da família das citocinas e, em 1995, com a clonagem do receptor da Leptina, passa-se a aceitar definitivamente o tecido adiposo como um verdadeiro órgão endócrino (4,5). Atualmente, tamanha é a quantidade de hormônios produzidos pelo tecido adiposo bem como a expressão de tantos receptores hormonais, que não estaremos exagerando ao dizer que se trata do mais importante órgão endócrino do organismo.

O TECIDO ADIPOSO TRANSFORMOU-SE DE MERO DEPÓSITO DE GORDURA AO MAIS IMPORTANTE ÓRGÃO ENDÓCRINO DO ORGANISMO HUMANO.


Ultimamente, tem ganho muito interesse a relação entre tecido adiposo e a síndrome metabólica, especialmente relacionada ao tecido adiposo visceral (6). A associação com resistência à insulina, dislipidemia, hiperglicemia, hiperandrogenismo ovariano, hipertensão e estado pró-trombótico e pró-inflamatório torna o tecido adiposo um grande "vilão" da integridade metabólica de todo indivíduo que ganha peso acima do desejado. Um aspecto curioso é que tanto o excesso (obesidade) quanto a falta de tecido adiposo (lipodistrofia) trazem consigo o perigo da resistência à insulina, base importante para uma série de agravos à saúde.

Estrutura e Tipos de Tecido Adiposo


O tecido adiposo é um tipo especial de tecido conjuntivo, onde predomina o adipócito. Em pessoas de peso normal, responde por 20 a 25% do peso corporal no homem e por 15 a 20% na mulher. Os depósitos de triglicérides, principal forma de energia armazenada no organismo, são constantemente renovados, sendo o tecido adiposo muito influenciado por estímulos nervosos e hormonais.

Há duas variedades de tecido adiposo, com distribuição, estrutura, fisiologia e patologia diferentes: tecido adiposo comum, amarelo ou unilocular cujas células, quando completamente desenvolvidas, contêm apenas uma gotícula de gordura que ocupa todo o citoplasma; tecido adiposo pardo ou multilocular, formado por células que apresentam numerosas gotículas de gordura e muitas mitocôndrias.

Praticamente todo o tecido adiposo presente em adultos é do tipo unilocular. Tal tecido apresenta septos de conjuntivo, que contêm vasos e nervos. Dos septos partem fibras reticulares (colágeno III) que vão sustentar as células adiposas. Levando-se em conta a pequena quantidade de citoplasma, o tecido adiposo é altamente vascularizado, sendo a relação volume de capilar sangüíneo/volume de citoplasma maior que no tecido muscular estriado!

As células adiposas uniloculares originam-se a partir de células mesenquimatosas, os lipoblastos.

O tecido adiposo multilocular apresenta abundante vascularização e numerosas mitocôndrias, evidência histológica de seu alto papel metabólico. Sua distribuição é limitada, localizando-se em áreas determinadas. Suas células são menores, com arranjo epitelióide, formando massas compactas em associação com capilares sangüíneos, lembrando glândulas endócrinas. Estimulado por noradrenalina liberada nas terminações nervosas, acelera a lipólise e a oxidação de ácidos graxos (Fig 1) (7)

Fig 1 - Transformação da células mesenquimal em adipócito uni ou multilocular, passando pelo lipoblasto



Regulação da Adipogênese - Papel do Fator Pré-Adipocitário 1 (Pref-1) e do Fator Secretório Específico do Tecido Adiposo (ADSF/Resistina)


Dois fatores importantes que regulam a diferenciação do adipócito são o PPARg (Peroxisome proliferator-activated receptor-g) e C/EBPs (CCAAT enhancer-binding proteins). No entanto, ocorre uma ampla comunicação célula a célula e célula a matriz que governa a expressão desses fatores de transcrição e a passagem do pré-adipócito para adipócito.(8). Alguns dos fatores secretados pelo tecido adiposo podem regular a diferenciação do adipócito, agindo por regulação do tipo "feed-back" (retroalimentação ) ou "feed-forward" (alimentação à diante). Dois fatores que fazem esta regulação são o Fator pré-adipocitário 1 (Pref-1) e o fator específico do adipócito (ADSF/resistina).

O Pref-1 é uma proteína de 358 aminoácidos, codificada no cromossomo 14 (14q32) e altamente expressa no pré-adipócito. Sua presença impede a progressão do pré-adipócito para adipócito, ou seja, para a diferenciação do adipócito é necessária a "down-regulation" do Pref-1 (9). Apesar de não se conhecer com detalhes o mecanismo pelo qual o Pref-1 age, sabe-se que ele atua cedo no processo de diferenciação, inibindo a expressão do PPAR-g. Interessante notar que a dexametasona inibe o Pref-1 e, portanto, propicia o desenvolvimento de tecido adiposo.

O fator específico do adipócito ou ADSF/resistina é um polipeptídeo de 114 aminoácidos, rico em cisteína e secretado pelo adipócito maduro. Este peptídeo foi identificado como um hormônio derivado do adipócito e regulado por Tiazolidinediona, ou seja, causador de resistência à insulina (10). É expresso exclusivamente no tecido adiposo, não é encontrado em pré-adipócitos, a não ser nas últimas etapas de transformação do pré-adipócito em adipócito. O homólogo humano do ADSF/resistina murino é encontrado no tecido adiposo abdominal e expresso principalmente em macrófagos. Como o ADSF/resistina é ativado pela alimentação/insulina e sua expressão é baixa em modelos de obesidade animal, conclui-se que seja um sinal de "feed-back" para restringir a proliferação de tecido adiposo

(11). Embora em animais tenha-se mostrado relação entre ADSF/resistina e resitência à insulina, em seres humanos não tem havido concordância com relação ao papel deste peptídeo na síndrome de resistência à insulina.

HÁ FATORES ESPECÍFICOS, SECRETADOS PELO PRÓPRIO TECIDO ADIPOSO, REGULANDO A DIFERENCIAÇÃO DO ADIPÓCITO.


Distribuição do tecido adiposo -

Vários compartimentos distintos de tecido adiposo podem ser identificados quando ocorre excesso de peso. As mulheres obesas tipicamente apresentam obesidade na porção inferior do corpo. Ao contrário, quando os homens tornam-se obesos, o maior sítio de deposição de gordura é na porção superior do corpo . Esta obesidade truncal tem duas localizações: subcutânea e intraperitoneal (visceral). Por alguma razão, esta obesidade abdominal parece estar mais associada à síndrome metabólica que a obesidade da porção inferior do corpo (13). Existem dados sugerindo que a conversão autócrina de cortisona a cortisol pela 11b-hidroxiesteróide desidrogenase-1, especificamente no tecido adiposo omental (visceral) pode jogar um importante papel nas complicações metabólicas da obesidade. Parece que este tecido adiposo é mais resistente à insulina e libera mais produtos metabolicamente ativos para a circulação.

O perfil de secreção do tecido adiposo visceral difere do tecido adiposo sub-cutâneo. Como exemplo, a produção de leptina e de adiponectina são mais acentuadas no tecido adiposo sub-cutâneo enquanto interleucina 6 (IL-6) e inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1) são mais abundantes no tecido adiposo visceral. A expressão de receptores para Angiotensina 1, adrenérgicos b3, de glicocorticóides e de andrógenos é mais evidente no tecido visceral. Estas observações levantam a possibilidade de que o tecido adiposo não seja apenas um órgão endócrino, mas um grupo de órgãos semelhantes porém com funções e secreções distintas (14).

Outra importante constatação é que os produtos liberados pela gordura visceral vão direto para a veia porta e inundam o fígado, comprometendo sua função.

NEM TODOS OS DEPÓSITOS DE TECIDO ADIPOSO DE NOSSO ORGANISMO PRODUZEM AS MESMAS SUBSTÂNCIAS E, PORTANTO, CONTRIBUEM DE FORMA DIFERENTE AOS DISTÚRBIOS METABÓLICOS ENVOLVIDOS NA OBESIDADE


O tecido adiposo desempenha função no metabolismo energético, produz peptídeos e proteínas com ação à distância, numa verdadeira função endócrina, secreta enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides e expressa vários receptores sendo, portanto, alvo da ação de diversos hormônios (Tabelas 1 e 2). Com isso, estabelece-se uma ampla comunicação entre as células adiposas e o fígado, o cérebro, o pâncreas, o que permite, num indivíduo normal, uma regulação da quantidade de tecido adiposo através da adequação da ingestão e da queima de combustíveis com produção de energia.

O acúmulo excessivo de tecido adiposo, levando a sobrepeso e obesidade, representa uma quebra do intrincado equilíbrio metabólico que mantém o peso de um indivíduo normal estável por décadas ou mesmo pela vida toda. Levando-se em conta que um indivíduo adulto ingere em torno de 800000Kcal por ano, um erro de regulação de apenas 5% é suficiente para acumular 40000Kcal por ano, o que se reflete num ganho de peso de 5,7kg!

Tabela 1 - Proteínas secretadas pelo tecido adiposo com função endócrina -


Citocinas e "likes" Leptina, TNF-a, IL-6
Outras proteínas relacionadas ao sistema imune MCP-1 (macrophage chemoattractant protein)
Proteínas envolvidas no Proteínas envolvidas no PAI-1, Fator Tecidual
Complemento e afins Adipsina (fator D do complemento) Fator B do complemento, ASP, Adiponectina, Gliponectina
Lípides e proteínas para o metabolismo e transpor Lipase lipoprotéica (LPL), CETP, ApoE, NEFAs
Enzimas envolvidas no metabolismo esteróide Aromatase, 17bHSD, 11bHSD1
Proteínas do sistema RAS Angiotensina
Outras proteínas Resistina, Visfatina, Omentina


PAI-1 - inibidor do ativador de plasminogênio 1
ASP- proteína estimuladora da acilação
CETP - proteína de transferência de ésteres de colesterol
NEFA - ácidos graxos não esterificados
RAS - sistema renina-angiotensina
17bHSD - 17 beta hidroxiesteróide desidrogenase
11bHSD1 - 11 beta hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1

Tabela 2 - Receptores expressos no tecido adiposo (14)


Receptores para hormônios endócrinos "tradicionais" Insulina / Glucagon
GH / TSH
Gastrina/CCK B
GLP-1
Angiotensina II (tipos 1 e 2)
Receptores nucleares Glicocorticóides
Vitamina D
Hormônio tireoidiano
Andrógenos / Estrógenos / Progesterona
Receptores citocinas Leptina
IL-6
TNF-a
Receptores catecolaminas 1, 2, 3 1 , 2


Síndrome metabólica x obesidade


A síndrome metabólica é um conjunto de alterações que comprometem, em última análise, a qualidade de vida e a longevidade de um indivíduo. Segundo os critérios da ATP III (Adult treatment panel III), um paciente que apresente três das características listadas na Tabela 3, pode ser definido como portador da síndrome metabólica. Para utilização em crianças, a Tabela 4 mostra alguma adaptações do critério da ATP III e incorpora o conceito de normalidade glicêmica entre 70 e 100mg/dL.

Tabela 3 - Critérios diagnósticos da síndrome metabólica em adultos (15)

Obesidade abdominal
       Homens - cintura >102cm
       Mulheres - cintura > 88cm
Glicemia de jejum entre110 e 126mg/dL
Pressão arterial superior ou igual a 130/80mmHg
Triglicérides > 150mg/dL
HDL
       Homens < 40mg/dL
       Mulheres< 50mg/dL

Tabela 4 - Critérios diagnósticos da síndrome metabólica em crianças e adolescentes


Obesidade - Índice de Massa Corpórea acima do percentil 95 para idade e sexo
Glicemia de jejum entre 100 e 126mg/dL
Pressão arterial - acima do percentil 95 para a idade e sexo
Triglicérides >130mg/dL
HDL < 40mg/dL

Como se pode ver, é possível diagnosticar-se síndrome metabólica sem a presença de resistência à insulina, apesar de alguns autores usarem ambas as situações como sinônimas, ou seja, ao se falar síndrome metabólica, implica-se, necessariamente, resistência à insulina.

Vários estudos têm mostrado associação entre obesidade e todos os fatores de risco para síndrome metabólica (13).Tal associação é dependente de produtos liberados pelo tecido adiposo, dentre os quais, temos:

Ácidos graxos livres não esterificados (NEFA)

Citocinas inflamatórias
       PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio 1)
       Adiponectina
       Leptina
Proteínas estimuladoras da acilação
Glicocorticóides e hormônios sexuais
TNF-a
TGF-b

Durante o jejum, a hidrólise de triglicérides ocorre em um ritmo rápido, liberando NEFA para entrar na circulação. A hidrólise de triglicérides é mediada pela Lipase Sensível a Hormônio , cuja atividade é aumentada pelas catecolaminas e inibida pela insulina. Alguns acreditam que o aumento da liberação de NEFA ocorra porque os adipócitos são relativamente resistentes à insulina e vários polimorfismos têm sido descritos afetando a membrana plasmática do adipócito tal como na glicoproteína-1 da membrana (PC-1), substrato do receptor de insulina 1 e 2 (IRS-1 e IRS-2). Quando indivíduos que carregam esses polimorfismos tornam-se obesos, seus adipócitos são duas vezes mais resistentes à insulina e a liberação de NEFA é duplicada (6).

As adipocitocinas, produzidas no tecido adiposo, podem atuar localmente ou à distância, alterando a sensibilidade à insulina em órgãos-alvo tais quais tecido muscular e fígado ou podem atuar por mecanismos neuroendócrinos, autonômicos ou mesmo por vias imunológicas (16).

O tecido adiposo produz citocinas inflamatórias, dentre as quais o Fator de Necrose Tumoral a (TNFa) e interleucina 6 (IL-6) (17). Esta liberação é aumentada na obesidade e daí achar-se que a obesidade possa ser uma grande síndrome inflamatória (18). O estado protrombótico do paciente obeso é motivado pela aumentada produção de PAI-1. Por outro lado, há redução da Adiponectina, o que reduz a sensibilidade das células alvo à insulina. O aumento da Leptina tem sido proposto como causa de aumento da oxidação de ácidos graxos no fígado.

O TECIDO ADIPOSO É O GRANDE AGENTE CAUSAL DA SÍNDROME METABÓLICA


Algumas das substâncias produzidas pelo tecido adiposo merecem um comentário um pouco mais detalhado:

Leptina -

Desde a sua descoberta em 1994, a leptina assumiu um papel-chave na homeostase energética. É um peptídeo de 16kDa, com 167 aminoácidos secretada em proporção ao tecido adiposo presente. Funciona, no ser humano, como um marcador da quantidade de tecido adiposo. O receptor de leptina pertence à família das citocinas e ocorre em cinco isoformas. A isoforma mais bem caracterizada é a OB-Rb, que ativa a via Jak-Stat de transdução de sinal, à semelhança do que ocorre com o hormônio de crescimento. No hipotálamo, controla a produção e o gasto energético, regulando, através do neuropeptídeo Y (NPY), um poderoso orexígeno, a ingestão alimentar.

A leptina age através de uma regulação crônica, onde controla a ingestão alimentar e a massa adipocitária e através de uma regulação aguda, relacionada à ingestão alimentar. Dessa forma, 4 a 7 horas após a ingestão alimentar, há elevação da leptina e, em caso de sub-alimentação, redução dos níveis de leptina.

Os experimentos iniciais que levaram à descoberta e à compreensão de alguns dos efeitos da leptina vieram de estudos em ratos. Ratos deficientes em leptina (ob/ob) exibem hiperfagia, obesidade, hipercortisolemia, infertilidade e diabetes, com reversão do quadro com a administração exógena da adipocitocina (4,19). Curioso observar-se que a administração de leptina, mesmo em doses que não são suficientes para fazer perder peso, atuam reduzindo a resistência à insulina,mostrando que tal efeito não é dependente de perda de peso. A melhora da resistência à insulina ocorre tanto com a administração intra-ventricular de leptina (mecanismo mediado pelo hipotálamo) quanto pela ação direta em músculo ou em fígado.

Em seres humanos, é muito rara a deficiência de leptina e os casos descritos são de indivíduos com obesidade mórbida, hipogonadismo hipogonadotrófico e resistência à insulina (20). A maioria dos pacientes obesos apresenta altos níveis de leptina, sugerindo resistência do receptor à ação desta adipocitocina.

A LEPTINA ELEVADA NOS PACIENTES OBESOS INDICA UM CERTO GRAU DE RESISTÊNCIA DO RECEPTOR À AÇÃO DESTA ADIPOCITOCINA.


Adiponectina -

A adiponectina, pelas suas funções anti-inflamatória, anti-aterogênica e anti-diabética constitui-se no mais poderoso "protetor metabólico" secretado pelo tecido adiposo. Infelizmente, no momento em que o adipócito começa a acumular gordura, vai progressivamente perdendo sua capacidade de produção de adiponectina, o que abre espaço para a seqüência de complicações observadas na obesidade.

A adiponectina foi caracterizada em 1995 e 1996 por quatro grupos trabalhando independentemente e esta é a razão dos vários nomes que esta adipocitocina já recebeu (apM1 - adipose most abundant gene transcript 1; Acrp30 - adipocyte complement-related protein of 30kDa; adipoQ e GBP28-gelatin binding protein of 28kDa) (14). Este polipeptídeo de 247 aminoácidos e 30kDa é produzido exclusivamente pelo tecido adiposo e sua concentração é maior na gordura sub-cutânea em comparação à visceral. Contém uma seqüência-sinal amino-terminal, um domínio variável, um domínio tipo colágeno e um domínio globular carbóxi terminal (Fig 2).

Fig 2 - Adiponectina com seus vários domínios desde a extremindade amino terminal até a carbóxi terminal.




CONFORME O ADIPÓCITO ACUMULA GORDURA, ELE VAI PERDENDO A CAPACIDADE DE PRODUZIR ADIPONECTINA, O QUE CONTRIBUI PARA A RESISTÊNCIA À INSULINA


É interessante notar que a estrutura terciária do domínio globular guarda uma notável semelhança com o TNFa, apesar de diferirem na estrutura primária. Modificações pós traducionais por hidroxilação e glicosilação dão origem a várias isoformas que se organizam em trímeros e, posteriormente, em estruturas oligoméricas mais complexas (21).

Foram identificados dois tipos de receptores para adiponectina (AdipoR1 e AdipoR2), com sete domínios transmembrana mas funcional e estruturalmente distintos dos receptores acoplados a proteína G. O AdipoR1 expressa-se primariamente no músculo e tem alta afinidade para a adiponectina globular enquanto que o AdipoR2 expressa-se primariamente no fígado e tem afinidade intermediária tanto para a adiponectina globular quanto para a molécula completa(full-length adiponectin). Portanto, os efeitos biológicos dependem tanto da proporção das isoformas de adiponectina circulantes quanto da expressão diferencial dos receptores nos diversos tecidos (14).

É bem estabelecida uma poderosa correlação inversa entre adiponectina e resistência à insulina e estados inflamatórios, enfatizando a notável capacidade anti-diabetogênica e anti-inflamatória desta adipocitocina.

A ADIPONECTINA APRESENTA EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS, ANTI-DIABÉTICOS E ANTI-ATEROGÊNICOS


Vários mecanismos (Fig 3) têm sido descritos para explicar os efeitos metabólicos da adiponectina: no fígado, a adiponectina aumenta a sensibilidade à insulina, reduz o influxo de ácidos graxos não esterificados, aumenta a oxidação de ácidos graxos e reduz a liberação de glicose. No músculo, a adiponectina estimula a utilização de glicose e a oxidação de ácidos graxos. Na parede vascular, inibe a adesão de monócitos reduzindo a expressão de moléculas de adesão, inibe a transformação de macrófagos em células espumosas (fase inicial da aterogênese) e reduz a proliferação de células de músculo liso em resposta a fatores de crescimento. Além disso, aumenta a produção de óxido nítrico pela célula endotelial e estimula a angiogênese. Todos esses efeitos são mediados pelo aumento da fosforilação dos receptores de insulina, ativação da proteíno-quinase dependente de AMP e modulação da via do fator nuclear kB. (21, 22).

Fig. 3 - Efeitos da Adiponectina no fígado, músculo e tecido adiposo.




É uma proteína transmembrana de 26kDa que é clivada numa fração de 17kDa, biologicamente ativa. Trata-se de uma citocina pró-inflamatória que não é secretada para a circulação sistêmica, agindo de forma parácrina ou autócrina. No tecido adiposo, TNFa é expresso no adipócito e nas células estromo-vasculares. Tem sido implicado na patogênese da obesidade e da resistência à insulina.

Quanto aos mecanismos envolvidos na ação do TNFa, ele influencia a expressão gênica em tecido adiposo e em fígado. No tecido adiposo, TNFa reprime genes envolvidos com a captação e estoque de ácidos graxos não esterificados e glicose, suprime genes para fatores de transcrição envolvidos na adipogênese e na lipogênese e modifica a expressão de vários fatores secretados pelo adipócito, incluindo adiponectina e IL-6. No fígado, TNFa suprime a expressão de genes envolvidos na captação e metabolismo da glicose e oxidação de ácidos graxos. Aumenta a expressão de genes envolvidos na síntese de novo de colesterol e ácidos graxos (23). Quanto à ação da insulina, o TNFa altera sua sinalização, através do aumento da fosforilação em serina dos substratos de insulina 1 e 2 (IRS-1 e IRS-2), tornando-os pobres substratos para as quinases do receptor de insulina e aumentando sua taxa de degradação. Como o TNFa aumenta os ácidos graxos não esterificados, ele provoca, indiretamente, aumento da resistência à insulina (ciclo de Randle) (24,25).

Interleucina 6 (IL-6) -

É também uma citocina pró-inflamatória que tem sido associada à resistência à insulina. É secretada por células imunes, fibroblastos, células endoteliais, músculo esquelético e tecido adiposo. O tecido adiposo visceral libera mais IL-6 que o tecido subcutâneo e parece ser secretada mais pelas célula do estroma que pelo adipócito. Há evidências sugerindo que a IL-6 suprima, no fígado, a trandução de sinal do receptor de insulina (26). À semelhança do TNF-a, a IL-6 aumenta os ácidos graxos circulantes, a partir do tecido adiposo, o que contribui para a resistência à insulina (ciclo de Randle). Diferentemente do TNF-a, a IL-6 age sistemicamente e localmente para modular a sensibilidade à insulina.

Inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) -

Secretado por várias células componentes do tecido adiposo, incluindo o adipócito, é um inibidor da fibrinólise e se encontra elevado na obesidade. A perda de peso e o tratamento com drogas do grupo das tiazolidinedionas reduzem seus níveis séricos e os riscos trombóticos. O TNF-a contribui para os níveis elevados de PAI-1 e para a resistência à insulina. Como o PAI-1 pode contribuir para o desenvolvimento de obesidade e de resistência à insulina, ele pode ser o elo de ligação causal entre obesidade e doença cardiovascular.

O PAI-1 PARECE SER O ELO DE LIGAÇÃO CAUSAL ENTRE OBESIDADE E DOENÇA CARDIOVASCULAR

Proteínas do Sistema Renina-Angiotensina (RAS) -

Renina, angiotensinogênio, angiotensina I, angiotensina II, receptores de angiotensina tipo 1 (AT1) e 2 (AT2), enzima de conversão de angiotensina (ACE) e proteases capazes de produzir angiotensina II são produzidas pelo tecido adiposo. Dessa forma, o RAS do tecido adiposo é uma ligação causal potencial entre obesidade e hipertensão arterial. Componentes do sistema RA são induzidos durante a adipogênese. A angiotensina II promove o crescimento do adipócito e sua diferenciação. A angiotensina II inibe a lipólise, promove lipogênese, diminui a captação de glicose dependente de insulina e aumenta a gliconeogênese e a glicogenólise hepática (27). RAS do tecido adiposo regula a expressão de fatores endócrinos derivados do tecido adiposo, tais como prostaciclinas, óxido nítrico, PAI-1 e leptina.

O SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA DO TECIDO ADIPOSO É A LIGAÇÃO CAUSAL POTENCIAL ENTRE OBESIDADE E HIPERTENSÃO ARTERIAL


Visfatina e Omentina -

Essas duas novas adipocitocinas foram recentemente descobertas como mais uma produção do tecido adiposo. A Visfatina é produzida preferencialmente pelo tecido adiposo visceral, é um fator estimulador de colônias em células pré-B (pré-linfócito B) e aumenta a ação da insulina, ligando-se ao receptor de insulina em local diferente da ligação de insulina (28).

A Omentina foi clonada de uma biblioteca genômica de tecido adiposo omental. Expressa-se somente em tecido adiposo visceral e em célula intestinais de Paneth. Aumenta a sensibilidade à insulina, com aumento de captação de glicose da ordem de 30% (29).

Enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides -

O tecido adiposo apresenta um completo arsenal metabólico para ativação, interconversão e inativação de hormônios esteróides. Como a quantidade de tecido adiposo é grande, a contribuição dos hormônios esteróides por ele produzido é significativa. A aromatase (que converte andrógenos a estrógenos) e a 17b hidroxiesteróide desidrogenase (17bHSD - que converte andrógenos fracos como androstenediona a andrógenos potentes como a testosterona) são duas enzimas altamente expressas no tecido adiposo, tanto nas células do estroma como nos pré-adipócitos. O tecido adiposo visceral tem maior ação de 17b HSD que de aromatase constituindo-se num local importante de produção androgênica.

Quanto ao metabolismo de glicocorticóides, é a enzima 11bHSD1 que catalisa a conversão de metabólitos hormonalmente inativos (cortisona) em ativos (cortisol). É uma enzima altamente expressa no tecido adiposo, particularmente o visceral. Acredita-se haver uma correlação entre o metabolismo glicocorticóide mediado pela 11bHSD1 e a obesidade visceral e a síndrome metabólica (14). Além disso, drogas que inibem a enzima em questão têm sido estudadas como potenciais para tratamento da obesidade e da síndrome metabólica.

Considerações finais -

Podemos dizer que é "invejável" a "carreira" do tecido adiposo, que sai de um completo anonimato e de uma função meramente de depósito de gordura para um monumental órgão endócrino. Mais ainda, talvez sejam vários órgãos endócrinos em um só, já que as diferenças entre o tecido adiposo visceral e o sub-cutâneo são notáveis.

Com a progressão do conhecimento do tecido adiposo, vislumbram-se possibilidades mais animadoras para o tratamento da obesidade que atinge, a cada dia, proporções mais preocupantes. A intervenção mais dirigida, tentando reduzir a proliferação do tecido adiposo, como tem sido tentado através do bloqueio da 11bHSD1 para reduzir a produção de cortisol no tecido visceral, abre novas perspectivas de tratamento e de solução de um problema que está longe de ser simples e que ainda está longe de ser completamente conhecido.

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