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UMA PUERICULTURA PARA QUEM VAI VIVER MAIS DE 100 ANOS
I Jornada de Obesidade
Unidade de Endocrinologia Pediátrica – ICR – HC - FMUSP
O Tecido Adiposo como Órgão Endócrino
Durval Damiani
Prof. Livre-Docente
Origem e desenvolvimento da célula adiposa – Note-se que tanto o Adipócito
Unilocular quanto o Multilocular podem voltar ao estádio de Lipoblasto
Tecido adiposo unilocular (branco). O lipídio foi retirado durante a preparação. Nota-se um fino envoltório ao redor do citoplasmae o arcabouço de sustentação são as fibras reticulares. (HE 275x)
Ultra-estrutura do adipócito multilocular mostrando uma terminação do Sistema
Nervoso Simpático. Em cinza, as gotículas lipídicas
Pref-1 –
Preadipocyte
Factor-1 (14q32)
Inibe adipogênese
Origem e desenvolvimento da célula adiposa – Note-se que tanto o Adipócito
Unilocular quanto o Multilocular podem voltar ao estádio de Lipoblasto
Lípides séricos elevados no rato sem Pref-1 (Pref-1 Null Mouse)
Inibição do desenvolvimento do tecido adiposo pelo Pref-1
• Null mice Pref-1:
- Maior massa adiposa
- Aumentada adipogênese
- Maior tamanho da célula adiposa
- Lípides séricos aumentados
• Ratos que super-expressam Pref-1:
- Diminuída adipogênese
- Menor tamanho da célula adiposa
- Magros, mas diabéticos
• Tecido adiposo =
- Adipócito
- Matriz de tecido conjuntivo
- Tecido nervoso
- Células estromo-vasculares
- Células imunes
Tecido adiposo multilocular (pardo) – região interescapular da rata – HE 440x
TECIDO ADIPOSO – “PAPEL TRADICIONAL”
Adipócito = Reserva de energia
Energia é estocada em estado pós alimentar e liberada conforme a necessidade
Deposição e Remoção de lípides do Adipócito
Tecido adiposo - evolução
• Tecido adiposo = depósito de gordura
• 1987- sítio importante de metabolismo de esteróides sexuais e produtor de ADIPSINA (fator endócrino “down regulado” na obesidade de roedores)
• 1994 – o tecido adiposo é firmemente estabelecido como órgão endócrino, produtor, entre outras coisas, de LEPTINA
O tecido adiposo...
• Produz peptídeos bioativos (Adipocitocinas):
- Ação autócrina/parácrina
- Ação endócrina
• Expressa numerosos receptores
- Conseqüentemente, contém um maquinário metabólico que lhe permite comunicação com órgãos distantes, incluindo o SNC
O tecido adiposo coordena uma variedade de processos metabólicos, incluindo:
Metabolismo Energético
Função Neuro-endócrina
Função Imunológica
Tecido Adiposo
• Excesso (Obesidade) –
- Síndrome metabólica
• Resistência a insulina
• Dislipidemia
• Hiperglicemia
• Hipertensão arterial
• Estado pro-trombótico e pró-inflamatório
• Falta (Lipodistrofia) –
- Características da síndrome metabólica
Proteínas derivadas do adipócito com função endócrina
| • Citocinas e “likes” |
Leptina, TNF?, IL-6, Visfatina, Omentina, Miostatina |
| • Outras proteínas imunes |
MCP (macrophage chemoattractant protein) |
| • Sistema fibrinolítico |
PAI-1, Fator tecidual |
| • Complemento e “likes” |
Adipsin (fator D), fator B,
ASP (acylation stimulating protein)
Adiponectina |
| • Lípides et al. |
LPL, CETP, Apo E, NEFAs |
| • Enzimas esteroidogênicas |
Aromatase, 17ßHSD,11ßHSD |
| • Aromatase, 17ßHSD,11ßHSD |
AGT (angiotensina) |
| • Outras |
Resistina |
• As funções do tecido adiposo podem ser divididas em três categorias:
- Secreção de proteínas com efeitos metabólicos à distância
- Produção de enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides
- Expressão de receptores
Secreção de proteínas com efeitos metabólicos à distância
• Leptina
• TNFa
• IL-6
• Proteína com quimioatração (Macrófagos e Monócitos) – MCP-1
• PAI-1
• Adiponectina
• Resistina
• Outras (Visfatina, omentina, adipsina, proteínas do sistema renina-angiotensina)
Leptina
• Peptídeo de 16kDa, 167aa
• Reguladora da homeostase energética
• Regulação crônica
- Concentrações em jejum proporcionais à massa de adipócitos
- Baixas concentrações sinalizam “fome” e levam a adaptações compensatórias
• Regulação aguda
- Hiper/sub-alimentação (dias)
- Após as refeições, retardo de 4-7h
Deficiência de Leptina (ratos)
• Ativa o eixo HHAdrenal
• Inibe o eixo HHTireóide
• Inibe o eixo HHGonadal
• Aumenta densidade óssea
• Reduz a função imune
Administração de Leptina
• Normaliza a supressão tireoidiana (homem e ratos)
• Restabelece secreção gonadotrófica e reprodução (homem e ratos)
Modelo da Alça de feed-back para controle de peso
TNF 
• Implicado na patogênese da Obesidade e da Resistência a Insulina
• Influencia a expressão gênica em tecido adiposo e em fígado
• Compromete a sinalização de insulina, através da fosforilação do receptor de insulina em SERINA
IL-6
• Sua expressão no tecido adiposo e no sangue está correlacionada a:
- Obesidade
- Alterada tolerância a glicose
- Resistência a insulina
• Sua concentração plasmática prediz o desenvolvimento de DM2 e doença cárdio-vascular
• Faz “down-regulation” da atividade de LPL
• Estimula proteínas de fase aguda
• Estimula o eixo HHA
- Liberação de CRH e ACTH
- Secreção adrenal de cortisol
• Aumenta a secreção hepática de TG
• Efeitos parácrinos:
- Aumenta a Lipólise
- Aumenta a Leptina
Adiponectina (3q27)
EXCLUSIVAMENTE SECRETADA PELO TECIDO ADIPOSO
Este peptídeo tem ~30kDa
Níveis séricos diminuídos no DM2 e em doenças cárdio-vasculares
Expressão aumentada por drogas TZD (Rosi e Pioglitazona)
Adiponectina
• Forte correlação inversa com resistência a insulina e estados inflamatórios
• Tanto na obesidade quanto na lipodistrofia, suas concentrações são baixas
• Perda de peso e drogas sensibilizadoras de insulina AUMENTAM ADIPONECTINA
• Vários polimorfismos no gene levam a Obesidade e Resistência a Insulina
Adiponectina
• É um hormônio derivado do Adipócito com características únicas:
- Efeito anti-diabético
- Efeito anti-inflamatório
- Efeito anti-aterogênico
Resistina
Visfatina
Fator estimulador de colônias em células Pré-B
Preferencialmente expresso em gordura visceral comparada ao tecido adiposo sub-cutâneo (diferença de duas vezes)
Aumenta a ação da insulina Liga-se ao receptor de insulina (em local diferente do da insulina)
Omentina
• Uma nova adipocitocina, clonada de uma biblioteca genômica de tecido adiposo omental
• Somente se expressa em tecido adiposo visceral de humanos e em células intestinais de Paneth
• Aumenta a sensibilidade a insulina (SI)
- Aumenta o transporte de glicose em ~30%
- Mecanismo em investigação
• Conhecida como:
- Human endothelial lection
- Lactoferrin receptor
• As funções do tecido adiposo podem ser divididas em três categorias:
- Secreção de proteínas com efeitos metabólicos à distância
- Produção de enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides
- Expressão de receptores
Produção de enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides
• Aromatase
• HSD (3 , 3, 11, 17)
• 7 OHase, 17 OHase
• 5 redutase
• UDP glucoronosiltransferase 2B15
Dada a sua quantidade, o tecido adiposo contribui com 100% do ESTRÓGENO circulante na mulher pós-menopausa e 50% da TESTOSTERONA na mulher pré-menopausa
Enzimas envolvidas no metabolismo de glicocorticóides
• 11HSD (cortisona ? cortisol)
- Expressão maior no tecido adiposo visceral
- Amplifica a concentração local de cortisol mas não interfere com o sistêmico
- Implicação na Obesidade, Diabetes, Hipertensão, dislipidemia, doença cárdio-vascular, PCOS.
- Polimorfismos do gene 11?HSD têm sido ligados à obesidade
- Inibição da 11?HSD tem potencial terapêutico na Obesidade e na Resistência a Insulina
• As funções do tecido adiposo podem ser divididas em três categorias:
- Secreção de proteínas com efeitos metabólicos à distância
- Produção de enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides
- Expressão de receptores
Expressão de Receptores
| Receptores para hormônios endócrinos “tradicionais” |
Insulina / Glucagon
GH / TSH
Gastrina/CCK B
GLP-1
Angiotensina II (tipos 1 e 2)
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| Receptores nucleares |
Glicocorticóides
Vitamina D
Hormônio tireoidiano
Andrógenos / Estrógenos / Progest
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| Receptores citocinas |
Leptina
IL-6
TNF- |
| Receptores catecolaminas |
1, 2, 3
1 , 2 |
Efeitos Endócrinos e Parácrinos das Adipocitocinas
Qual o futuro do tecido adiposo como órgão endócrino?
“A compreensão da função endócrina do tecido adiposo vai, provavelmente, permitir um enfoque mais racional ao tratamento das conseqüências metabólicas tanto do excesso quanto da deficiência de tecido adiposo”
Acúmulo de células adiposas uniloculares, com preservação do conteúdo
Lipídico (impregnação pelo Ósmio) - 165x
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