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Neuroplasticidade

Plasticidade neuronal é a capacidade do sistema nervoso em alterar sua forma e função no decorrer da vida em função das exigências
adaptativas ambientais. O conceito mostra-se muito amplo: vai desde uma alteração muito extensa, por exemplo, após um traumatismo
cranioencefálico ou mesmo após um grande acidente vascular encefálico, até alterações sutis, tais como o aprendizado de um novo conceito.

Dizemos plasticidade ontogenética a interação entre as informações do genoma das diferentes espécies e suas interações com as
influências ambientais. Inicialmente, na vida embrionária e nos primeiros anos de vida, possuímos uma neuroplasticidade muito
ativa, com o intuito de maturar o sistema nervoso, preparando-o para a vida adulta. Após este período inicial do desenvolvimento,
a plasticidade continua, porém, de uma forma muito mais sutil, sendo percebida nas sinapses, no processamento das informações,
na memória, resultando assim na capacidade cognitiva individual de cada ser humano. O entendimento desse processo mostra-se muito
útil para novos alvos farmacológicos, para novas terapias comportamentais, para políticas educacionais e psicoterapêuticas. A
plasticidade manifesta-se de três maneiras durante a vida: morfológica (anatômica), funcional (alterações da fisiologia neuronal
e sináptica) e comportamental (aprendizagem e memória).

Conceitos do Século XXI – O sistema nervoso se regenera...

Hoje em dia sabemos que dependendo do insulto, da disponibilidade de células tronco na região acometida, poderemos ver a chamada
neurogênese. Algumas regiões cerebrais mantêm a capacidade de neurogênese durante a vida adulta, no entanto, não apenas os neurônios
podem se regenerar mas também as células da glia, formando assim, novos circuitos neuronais. Antigamente acreditávamos apenas na
capacidade de regeneração de axônios periféricos, no entanto, hoje sabemos da capacidade de regeneração também dos axônios centrais;
no entanto, estes axônios centrais são alvos de fatores de inibição do crescimento imediatamente após sua solicitação de regeneração.
Podemos imaginar esse mecanismo como um fator protetor às conexões do sistema nervoso central, já que este possui complexas redes de
integração e, sua regeneração, poderia ser errônea devida sua complexidade.



Ontogenética. Na fase precoce do desenvolvimento, na vida intrauterina, parece que o genoma é capaz de direcionar a migração dos neurônios
e das células da glia no intuito do crescimento e maturação do sistema nervoso. Pouquíssimas regiões mantêm essa neurogênese na vida
adulta, sendo elas: bulbo olfatório, substância cinzenta periventricular e hipocampo – giro denteado. Estas regiões, só conseguem realizar
neurogênese devido a permanência de uma população de células tronco neuronais.


Neurogênese do hipocampo adulto.

Regeneração Axônica no Sistema Nervoso Periférico –

Após uma lesão traumática da fibra nervosa periférica haverá, em pouco tempo, reconstrução dessa fibra. Isso é visto na prática diária, quando
sofremos uma lesão na pele, um corte, e percebemos alterações da sensibilidade daquela região por algum período de tempo. Nesses tipos de lesões,
houve uma ruptura de filetes nervosos que, com o tempo, se regenerarão. Não só os nervos sensitivos mas também os motores e os viscerais possuem
essa mesma capacidade de regeneração. Quando há uma ruptura de um nervo periférico há imediata ativação de genes do desenvolvimento gerando a
reorganização do citoesqueleto do coto proximal seccionado, formando um cone de crescimento; há síntese de diversas proteínas de crescimento para a
reabilitação funcional daquela região. Há síntese de neurotransmissores, canais iônicos e receptores moleculares no intuito de se restabelecer a
função daquela fibra nervosa periférica (isso também vale para as fibras do sistema nervoso autônomo). Quanto ao coto distal do nervo lesionado,
este sofrerá fragmentação e decomposição da mielina (degeneração Walleriana). As novas células de Schwann proporcionarão o direcionamento das fibras novas.



Regeneração Axônica no Sistema Nervoso Central –

No sistema nervoso central a coisa não acontece da mesma forma quando comparado ao sistema nervoso periférico. Após uma lesão de um axônio central,
há estimulação dos genes de proliferação e crescimento, no entanto, não há microambiente favorável a essa regeneração. Os oligodendrócitos são os
considerados agentes produtores de fatores que inibem o crescimento axonal central. Há uma gliose reativa (cicatriz glial), com inibição do crescimento
axonal; além disso, os astrócitos e micróglia não são tão eficientes na remoção dos restos de mielina decorrentes da lesão. Os restos de mielina lesão
meses para serem removidos, dificultando a regeneração axonal. Apesar dos oligodendrócitos estimularem o crescimento dos astrócitos, eles produzem
moléculas que inibem diretamente o crescimento axonal, por exemplo, Nogo. O desafio atual dos neurocientistas é entender e propiciar um microambiente
que possibilite a regeneração axonal central com posterior reversão das seqüelas tão abundantes na clínica neurológica.



Neuroplasticidade Morfológica –

Esses fenômenos são bastante numerosos durante a fase de desenvolvimento do tecido nervoso, e estão de certa forma, vinculados a neuroplasticidade funcional.

A plasticidade axônica refere-se à capacidade dos axônios e seus terminais de reorganizarem sua estrutura em função dos estímulos ambientais; trata-se
de lapidações da circuitaria neuronal, são axônios sadios (íntegros) que se modificam. Os axônios seguem “pistas”, sinais químicos que direcionam seu
crescimento; caso esse caminho não seja seguido, os axônios formam circuitos anômalos, podendo provocar sintomas neurológicos.

Já a plasticidade dendrítica é muito abundante durante a fase ontogenética de diferenciação, nessa fase os dendritos são mais susceptíveis a modificações
caso haja estímulos ambientais (neonatos, lactentes, crianças e adolescentes), reduzindo sua capacidade na vida adulta. O BDNF (fator de crescimento
neurotrófico) é uma das principais neurotrofinas que estimulam o crescimento dendrítico, sendo liberado por terminais axonais. Isso é particularmente
importante já que no local de uma lesão haverá crescimento dendrítico para o centro da mesma, fazendo o repovoamento das conexões na área lesionada.
A exemplo dos axônios, os dendritos seguem seu crescimento em busca de sinalizações microambientais que favoreçam sua nutrição e estímulo. Algumas doenças
são exemplo do curso anormal da arborização dendrítica (número e morfologia anormais): esquizofrenia, síndrome de Down, síndrome do X frágil, dentre
outras. Um ambiente enriquecido na vida adulta forma uma maior complexidade dendrítica na área de Wernicke, por exemplo; também há uma complexidade
maior naquelas áreas motoras onde são utilizados músculos repetidamente: por exemplo, um datilógrafo possui a área das mãos com maior complexidade
dendrítica. Dessa forma, concluímos que as influências ambientais também modulam a complexidade dendrítica. Devemos considerar também que a presença
das espinhas dendríticas também é muito instável, isto é, se modificam muito na medida em que influencias ambientais as exigem. O processo de aprendizagem
e memória esta diretamente ligado ao número de espinhas dendríticas, isto é, quanto mais estudamos, mais conseguimos aprender e mais memória será formada.

Neuroplasticidade Funcional –

Para essas avaliações, a utilização da ressonância magnética funcional (fMRI) foi fundamental. Comparado a área das mãos em músicos e não-músicos,
observamos que a área era muito mais desenvolvida nos músicos comparada aos não-músicos, e mais ainda, os músicos que aprenderam a arte na infância
possuíam uma área cortical ainda muito mais desenvolvida do que aqueles que aprenderam música tardiamente. Os indivíduos cegos também mostraram
neuroplasticidade funcional dependente da idade que adquiriram o déficit: aqueles com cegueira congênita possuíam uma maior reorganização cortical
em tarefas de discriminação tátil (braile); os indivíduos cegos tardiamente, ainda ativavam o córtex visual (occipital) quando tinham que realizar
discriminação tátil. Um exemplo clássico da neuroplasticidade funcional é o fenômeno do membro fantasma: quando alguém possui uma mão amputada, os
neurônios que recebem as informações específicas daquele membro permanecem vivos, no entanto, como os estímulos daquele membro não serão mais enviados,
há uma reorganização funcional das sinapses ao redor daqueles neurônios; por exemplo, do antebraço, do braço... logo, uma leve estimulação das regiões
vizinhas, será compreendida pelo córtex cerebral como originada daquela mão amputada – dizemos nesses casos que houve uma neuroplasticidade funcional
maladaptativa.

Recuperação Funcional do Sistema Nervoso Lesado –

Descrevemos acima a neuroplasticidade maladaptativa, no entanto, há uma neuroplasticidade dita compensatória, capaz de restaurar apenas parcialmente
a função perdida por uma lesão cerebral. Essa neuroplasticidade compensatória é bem maior nas crianças e jovens adolescentes; exemplos interessantes
são o sucesso das hemisferectomias nas crianças epilépticas, deixando poucas seqüelas comparadas aos adultos.

Plasticidade Sináptica –

Esta é a forma prevalente de plasticidade presente no cérebro adulto normal. Quanto maior a intensidade de um estímulo (seja ele luminoso, auditivo,
tátil,...) maior será a freqüência de potenciais de ação que percorrem os nervos em direção ao sistema nervoso central. Ao chegar nas sinapses, as
informações são processadas, integradas até que uma resultante é passada ao neurônio seguinte: a emoção poderá ser bloqueada ou amplificada; a atenção
poderá amplificá-la para tornar-se mais discernível e assim por diante. O caminho que a informação percorreu até chegar em um centro cortical de
interpretação, também será armazenada, constituindo-se na memória. Após algumas repetições deste caminho, o simples gatilho da informação já desencadeará
um comportamento, tornando-se mais rápido, mais automático.

LTP (Long-Term Potentiation). É definido como o aumento prolongado da magnitude da resposta sináptica de um neurônio, quando o neurônio pré-sináptico
for estimulado. A LTP é um fenômeno típico envolvendo sinapses glutamatérgicas, presentes em todo o tecido nervoso. Um estímulo forte “grava” seu trajeto
pelas sinapses excitatórias de forma que, posteriormente, estímulos semelhantes, porém bem mais fracos, originarão a mesma resposta. Neurofisiologia da
LTP: estímulos relativamente fracos produzem freqüências baixas de potenciais de ação, e a quantidade de glutamato liberada na fenda abre apenas os
receptores AMPA, que permitirão a entrada de íons sódio promovendo um PPSE de amplitude proporcional. Os receptores NMDA não foram ativados porque
permaneceram bloqueados pelo íon magnésio. No entanto, esse bloqueio pelo magnésio poderá ser vencido caso haja níveis mais elevados de estimulação
(potenciais de ação), maiores PPSEs. Uma vez ativados, os receptores NMDA permitirão a entrada de sódio e cálcio para dentro da espinha dendrítica;
a entrada do cálcio ativará uma série de sinalizações intracelulares que resultarão em maiores expressões de receptores AMPA na membrana pós-sináptica.
Este mecanismo explica a memória de curta duração, ou seja, aquela que dura horas ou mesmo dias. Devemos considerar que quanto maior for a produção
de RNA e de proteínas nestas sinapses, maior será a duração da memória. São os dendritos que informam ao núcleo neuronal a necessidade de maior síntese
protéica; especula-se que os dendritos ativem a síntese através de fatores como NF-kB, cálcio ou mesmo proteínas de transportes (importinas). Essas
proteínas sintetizadas reforçariam as espinhas dendríticas tornando-as estáveis e permanentes, configurando assim a memória de longa duração.


Primeira Fase da LTP. Inicialmente, em A, apenas há ativação dos canais AMPA, devido a sinais fracos. Note que o aumento da intensidade sináptica em B,
desbloqueia o magnésio do canal NMDA.


Segunda fase da LTP. Aumento da expressão dos canais AMPA após ativação do cálcio intracelular pós-sináptico.

LTD (Long-Term Depression). Trata-se do fenômeno inverso à LTP. Ao invés da ação das cinases, haverá ação das fosfatases: ocorrerá a retirada de receptores
glutamatérgicos do tipo AMPA por endocitose, diminuindo assim a sensibilidade da membrana pós-sináptica caso aquela via de memória não seja mais utilizada.


LTD. Note que a falta de utilização de uma determinada via sináptica desencadeia a endocitose dos receptores AMPA.