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ANSIOLÍTICOS, HIPNÓTICOS E ANTIDEPRESSIVOS

Definições

 Classe de fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central;
 Freqüentemente são associadas (ansiolíticos e hipnóticos) em virtude da sintomatologia apresentada pelo paciente;
 Hipnóticos são utilizados no estímulo do sono - sedação (casos de insônia);
 Ansiolíticos são fármacos que atuam na diminuição da atividade do SNC, são, por sua vez, hipnóticos e redutores da ansiedade.
  Administradas em grandes quantidades, os ansiolíticos provocam morte por parada cardiorespiratória;
 O grupo dos Benzodiazepínicos constituem a categoria de drogas mais expressivas no uso clínico atual;
 Associação com drogas que fazem bloqueio na recaptação da serotonina (5-HT) são eficazes.

Ansiedade

 Deve-se diferenciar a Ansiedade Fisiológica da Ansiedade Patológica fazendo anamnese com o paciente e seus familiares.
 Freqüentemente a ansiedade é associada a distúrbios depressivos.
 S. Freud: há dois tipos de ansiedade
   “Ansiedade resultante da libido frustrada (descarga da ansiedade com o intercurso sexual)”;
   “Ansiedade decorrente de um sentimento difuso de preocupação ou temor que se origina de um pensamento ou desejo reprimido”.
  Sinais do Sistema Nervoso Autônomo em resposta à Ansiedade:
   Diarréias, Tonturas,
   Hiperidroses, Hipertensão, Taquicardias,
   Midríase pupilar, Inquietação, Atividade Central Exarcebada,
   Tremores, Urgências Urinárias e Formigamentos.

Ansiedade vs. Medo

 Ansiedade decorre de um estímulo desconhecido, imaginário, vago e conflituoso.
 Medo é um sinal de alerta como resposta a um estímulo conhecido, definido e não-conflituoso.

Farmacologia da Ansiedade

 Distúrbio do SNC primário com estimulação exagerada do SNA.
 Neurotransmissores envolvidos:
   Noradrenalina – locus ceruleus da ponte projetam-se para córtex cerebral, sistema límbico, tronco cerebral e medula.
     Clonidina vs. Isoproterenol e Ioimbina
   Serotonina – núcleos da rafe projeta-se para o córtex, sistema límbico e hipotálamo. Base dos antidepressivos modernos (ISRS).
    GABA– local de ação dos Benzodiazepínicos – canais GABAa

“Anatomia da Ansiedade”

Farmacologia da Ansiedade

 A grande dificuldade em tratar distúrbios do SNC, incluindo ansiedade, é a capacidade de inter-relações dos variados neurônios e seus neurotransmissores, não conseguimos atingir um “alvo-específico”.

Agentes Ansiolíticos e Hipnóticos

 Benzodiazepínicos – BNZ
   Atuam de modo seletivo sobre os receptores GABAA
   Ativam os neurônios GABA-érgicos aumentando o influxo de cloreto via GABA
   Utilização do GABA endógeno
   Não interferem na Glicina e Glutamato
   Anticonvulsivantes
   Efeitos tóxicos, tolerância e dependência são observados

 BNZ:
   Clordiazepóxido
   Diazepam
   Lorazepam
   Alprazolam
   Midazolam
   Flumazenil

 Barbitúricos:
   Hipnóticos, sedativos e ansiolíticos usados no início do século
   Atividades depressoras do SNC semelhante aos anestésicos gerais administrados via inalações
   Causam morte por depressão cardiorespiratória
   Atuam em canal GABA-érgico aumentando o influxo de cloreto, atividade do GABA endógeno e bloqueio aos receptores AMPA
   Anticonvulsivantes
   Dependência e Tolerância são observados
   Induzem Citocromos P450

 Barbitúricos:
   Fenobarbital
   Pentobarbital
   Tiopental
   Tionembutal

 Buspirona: agonista do receptor serotoninérgico 5-HT1A utilizados no tratamento da ansiedade reduzindo também a atividade do locus ceruleus no SNC
 Antagonista do receptor a2:
Clonidina
 Antagonistas dos receptores ß-adrenérgicos: Propranolol, Labetalol.

Antidepressivos

 Distúrbios que relacionam-se com alterações do humor (depressão ou mania) do que por distúrbios do pensamento.
 Sintomas: aflições, apatia, pessimismo, baixa auto-estima, indecisão, perda da motivação, perda da libido, perda do sono e do apetite.
 Humor e ações são inadequados às situações.
  Depressão Unipolar: flutuação do humor ocorre em uma única direção;
 Depressão Bipolar: depressão alterna momentos maníacos (exuberância excessiva) com momentos pessimistas;
 Teoria das Monoaminas Cerebrais: déficits representados por depressões enquanto excessos representados por manias.
   Noradrenalina
   Serotonina

Mecanismos Depressivos

LC: locus cereleus – Noradrenalina
DR: Rafe dorsal - Serotonina
RM: Rafe Magna – Serotonina
RP: Rafe palida – Serotonina
mcn: núcleo mesocortical
PRF: formação pontoreticular
PPN: núcleo pedunculopontino
CRF: liberador de corticotrofina
AP: área postrema
PVN: núcleo paraventricular
VMN: núcleo ventromedial
AH: hipotálamo anterior

Agentes Antidepressivos

 Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
 Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS)
 Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)
 Antidepressivos Atípicos
 Receptores a2 e ß1

 ADT:
   Imipramina, Desipramina, Clomipramina.
   Bloqueia a recaptação de aminas pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação das proteínas transportadoras.
   Potencializam a transmissão realizada pela 5-HT e NA.
   Efeitos colaterais: interferência nos receptores de ACh e histamina.
   Perigosos em superdosagens: toxicidade aguda.

 ISRS:
   Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina.
   São recomendados na Depressão, Síndrome do Pânico e Distúrbios Obscessivos-Compulsivos (TOC) e Fobia Social.

 IMAO:
   Fenelzina, Selegilina, Iproniazida.
   Inibição irreversível das enzimas MAO (A e B).
   MAO-A possui como substrato essencial a 5-HT.
   MAO-B possui como substrato essencial a Feniletilamina
   Ambas atuam sobre a NA e Dopamina.
   Efeitos colaterais associados às inibições da MAO-A.
   Aumentam consideravelmente a 5-HT, NA e Dopamina cerebral = Euforia e Excitação.
  Antidepressivos “Atípicos”:
   Trazodona, Bupropiona, Maprotilina
   Bloqueadores fracos da captação de monoaminas
   Ação curta

Antidepressivos ADT ISRS IMAO
Exemplos Imipramina
Desipramina
Clomipramina
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Fenelzina
Selegilina
Efeito Imediato sobre o humor Sedação Nenhum Euforia

Estabilizadores do Humor

 Lítio
   Administrado via oral na forma de Carbonato de Lítio.
   Muito Tóxico: Náuseas, vômitos e diarréias.
   Mecanismo de ação complexo: aumenta a renovação de NA e 5-HT cerebral mas inibe a liberação decorrente da despolarização.
   Depleção de Fosfatidilinositol (IP).
   Redução da produção de AMPc.
   Controlam a mania e a depressão (bipolar).

Locais de Ação dos Antidepressivos e do Lítio

Referências Bibliográficas

   Lechin F. Neurocircuitry and Neuroautonomic Disorders – Reviews and Therapeutic Strategies – Page 26 - Karger 2002.

   RangHP, Dale MM. Farmacologia – Capítulos 33 e 35 – Guanabara Koogan 2001.

   Kaplan HI, Sadock BJ, Greb JA. Compêndio de Psiquiatria – 7ª Edição – Artmed – Páginas 545-579.