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EPILEPSIAS

    Dentre as doenças que envolvem o sistema nervoso central incluem-se as epilepsias. Vale destacar que a doença é tão comum que muitas pessoas já presenciaram uma crise convulsiva na rua, sem saber ao certo o que fazer ou como ajudar.
    As drogas não atuam como curativas no tratamento da epilepsia, mas sim, no combate ao sintoma “maior” da epilepsia, as crises convulsivas.
    Portanto, as drogas são chamadas anticonvulsivantes: atuam nas convulsões epilépticas e crises tônico-clônicas parciais incluindo as secundariamente generalizadas.

  Convulsão: alteração transitória do comportamento, causada pela ativação desordenada, sincrônica e ritmada dos neurônios.
  Epilepsia: distúrbio da função cerebral caracterizada pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões – apresenta caráter recorrente.

Crises convulsivas são classificadas em:
- “não-epilépticas”: provocadas num cérebro normal por tratamento de eletrochoque ou convulsivantes químicos;
- “epilépticas”: ocorre a convulsão sem estímulo prévio (evidente).
- As origens são variadas: córtex cerebral; tronco cerebral; tálamo e cerebelo.
- Classificações gerais:
    - Convulsões parciais: apresentam foco cortical patológico.
    - Convulsões generalizadas: envolvem, normalmente, os dois hemisférios cerebrais.
- A sintomatologia depende do local (foco) acometido.

Tipos de Convulsões Características Gerais
Convulsões Parciais (60% dos casos) Decorrente de traumas, AVC, tumores.
Simples: Determinada pela região cortical acometida (duração média de 20-60s). Há preservação da consciência; observa-se “déjà vu” e “jamais vu”.
Complexa: Há alteração da consciência (30s – 2 minutos): observam-se automatismos como abotoar camisa, pentear os cabelos, choros, comportamento agressivo.
Secundariamente generalizadas (tônico-clônica): Convulsão simples e ou complexa obrigatoriamente ocorre antes da evolução para uma convulsão tônico-clônica. Às vezes, a convulsão simples e ou complexa é tão rápida que nem se nota. Haverá perda da consciência seguida por contrações mantidas (tônicas) seguidas de relaxamentos (clônicos) – duração média: 1-2 minutos.

Convulsões Generalizadas (40% dos casos) Fatores genéticos envolvidos
Crises de ausência: Início súbito de alterações da consciência associada a olhar parado, interrupção abrupta das atividades (< 30 segundos) – Acometem o tálamo e córtex – descargas elétricas simultâneas.
Convulsão mioclônica: Contrações muito breves (1s) de um músculo único ou grupo de músculos.
Convulsão Tônico-Clônica: Perda da consciência seguida de contrações sustentadas (tônica) dos músculos seguida de períodos de contrações musculares alternadas com relaxamento (clônica).
Síndrome de West Epilepsia idade dependente;
Associação de espasmos;
Padrão de EEG de hipsarritmia;
Deterioração neuropsicomotora.
Tratamento: Ácido valpróico; Benzodiazepínicos e ACTH (Cortrosina®) + Prednisona.
Síndrome de Lennox-Gastaut Ocorrência de crises tônicas;
Ausências atípicas;
Deterioração neuropsicomotora.
Tratamento: Lamotrigina e Vigabatrina.


Mecanismo e natureza das convulsões

- Há descargas excessivas, súbitas e recorrentes na substância cinzenta.
- Haverá aumento da excitação (glutamato, sódio e cálcio) e diminuição da inibição (GABA, cloreto e potássio). Figura 38.


Figura 38: canais e íons envolvidos com as situações patológicas da convulsão.

- Sugere-se o eletroencefalograma (EEG) para localização do foco desencadeante da crise convulsiva: neste local registra-se a espícula interictal que nos alerta para uma crise convulsiva que irá acontecer em tempo indeterminado. A espícula tem origem desconhecida dentro do cérebro.
- O registro hipocampal das atividades elétricas intracelulares mostram picos de despolarização durante as crises convulsivas. A espícula interictal é marcada pelo aparecimento paroxístico do potencial de ação (DDP) sem ocasionar sintoma clínico no paciente. Figura 39.


Figura 39: EEG do paciente acometido por crises convulsivas – epilepsias. Observar o padrão típico do EEG e a peculiar característica do aparecimento da DDP.

Modelos Propostos

    1. Excitação Progressiva – Modelo de Kindling (abrasamento).

- Aplicação focal repetida de estímulos elétricos na amígdala a princípio não originando convulsão.
- Pós-período de estimulação, surgem, sem estimulação exógena, as crises convulsivas espontâneas.
- Receptores NMDA ativados = hiperexcitabilidade.

    2. Pilocarpina

- Doses elevadas de pilocarpina desencadeiam crises epilépticas.
- Mecanismo de ação: morte de neurônios que excitam os neurônios inibidores.
- Pode haver formação de um circuito patológico que consiste em sinapses excitatórias.
- Há mortes neuronais com grande área de esclerose hipocampal.
- Associado a convulsões febris na faixa etária pediátrica – podem evoluir para epilepsias.

    3. Choque elétrico convulsivo – CEC

- Indução às convulsões – tônico-clônicas.
- Desencadeia crise parcial e convulsões tônico-clônicas.

    4. PTZ (droga convulsivante)

- Convulsão tônico-clônica, seguida de morte.
- Crises de ausência.

    Conclusão sobre os modelos: não se deve confiar nestes modelos, são absolutamente experimentais e as drogas não os respeitam fielmente. Experimentos realizados nos laboratórios confirmam suas inespecificidades comportamentais em relação às drogas hoje propostas.

Agentes Anticonvulsivantes – Farmacologia Aplicada

    1. Fenitoína (ou Hidantoína) – Hidantal®

- Uso: crises parciais e convulsões tônico-clônica.
- Antagonismo ao CEC: efetivo.
- Antagonismo ao PTZ: não efetivo.
- Mecanismo de Ação: aumento do tempo de inativação de canais de sódio. A droga atua nos neurônios “doentes”. Não alteram os canais de sódio “normais”, já que os doentes fazem uma hiperpolarização acentuada (local de ação da fenitoína). A droga se liga aos picos negativos dos canais de sódio.
- Efeitos adversos: Hirsutismo, hiperplasia gengival, toxicidade relacionada à dose.
- Problema: pequenos aumentos da dose = aumento grande da taxa plasmática da droga.

    2. Carbamazepina – Tegretol® e Carbamazepina®

- Uso: crise parcial tônico-clônica.
- Antagonismo CEC: Efetivo.
- Antagonismo PTZ: não-efetivo.
- Mecanismo de ação: o mesmo que o da fenitoína.
- Efeitos adversos: sedação e hepatotoxicidade.
- Alto uso clínico.

    3. Barbitúricos – Fenobarbital (Gardenal®)

- Uso: crises parciais tônico-clônica.
- Antagonismo CEC: efetivo.
- Antagonismo PTZ: efetivo.
- Efeitos adversos: sedação.
- Mecanismo de ação: em primeiro lugar deve haver ligação do GABA no seu próprio receptor presente no canal iônico. Há, neste mesmo canal, ligação do barbitúrico, promovendo ativação do GABA, bloqueio dos canais AMPA e abertura por si só do canal de cloreto controlado por este canal gabaérgico A. É uma droga muito potente por abrir, por conta própria, o canal de cloreto promovendo depressão do sistema nervoso central (SNC).

    4. Benzodiazepínicos – Clonazepam, Clorazepato e Diazepam.

- Uso: crises parciais tônico-clônico.
- Antagonismo CEC: efetivo.
- Antagonismo PTZ: efetivo.
- Efeitos adversos: sedação.
- Mecanismo de ação: os canais gabaérgicos A possuem receptores específicos para os benzodiazepínicos, sendo que, estas drogas promovem acentuação da atividade gabaérgica sem abrir, por conta própria, os canais de cloreto (são mais fracos que os barbitúricos). Podem ser potencializadas por etanol. Os benzodiazepínicos são tidos como drogas mais seguras em relação aos barbitúricos, se levarmos em consideração sua potência.

    5. Etossuximida – Zarontim®

- Uso: crises de ausência.
- Antagonismo CEC: não-efetivo.
- Antagonismo PTZ: efetivo.
- Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de cálcio do tipo T (tálamo).
- Efeitos adversos: hepatotoxicidade.

    6. Ácido Valpróico – Valproato (Depakene®)

- Uso: todas as situações convulsivas.
- Antagonismo CEC: efetivo.
- Antagonismo PTZ: efetivo.
- Mecanismo de ação: atuam bloqueando os canais de sódio aumentam a taxa do GABA e bloqueiam os canais de cálcio do tipo T.
- Efeito adverso: toxicidade hepática elevada.

Agentes mais recentes: utilizados para crises parciais e convulsões tônico-clônicas

    1. Vigabatrina (Sabril®)– inibem a enzima de metabolização do GABA (GABA Transaminase) = aumento do GABA.
    2. Gabapentina (Neurontin®) – mecanismo de ação desconhecido – aumento do GABA.
    3. Lamotrigina (Lamictal®) – atuam no bloqueio dos canais de sódio.
    4. Tiagabina – inibem a recaptação do GABA = aumento do GABA.
    5. Topiramato (Topamax®) – atuam sobre os canais de sódio (bloqueio), aumento do GABA e diminuição do glutamato.
    6. Levetiracetam – mecanismo de ação desconhecido – antagonismo ao PTZ e CEC é ineficaz, mas funciona bem nos pacientes com crises convulsivas tônico-clônica.

Obs. Todas estas drogas são potencialmente teratogênicas.