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NEUROTRANSMISSORES, NEURO-HORMÔNIOS E NEUROMODULADORES

1. Neurotransmissores: são substâncias que transmitem informações entre neurônios. Para que uma substância seja eleita neurotransmissora ele deve obrigatoriamente passar pelas seguintes etapas:
   a. Síntese (neurônio pré-sináptico);
   b. Armazenamento (vesículas);
   c. Liberação (na fenda sináptica);
   d. Interação com receptores (pré-sinápticos e pós-sinápticos);
   e. Recaptação e Metabolização da substância.

2. Neuromoduladores: são substâncias que atuam junto com os neurotransmissores aumentando (sinérgico) ou diminuindo suas funções. Por exemplo: ATP-NA; CCK-Dopamina.
3. Neurohormônios: são substâncias secretadas por um neurônio atingindo diretamente a circulação sangüínea.

Neurotransmissores do Sistema Nervoso Central

A) Catecolaminas

1. Dopamina:
   a. Originada pelo metabolismo da tirosina.
   b. Atuação em locais específicos como núcleos da base; corpo amigdalóide; núcleos accúmbens e córtex frontal.
   c. Receptores dopaminérgicos: D1 (D1 e D5) atuam ativando adenilato ciclase e D2 (D2, D3 e D4) inibem adenilato ciclase e estimulam correntes de potássio. São abundantes no bulbo olfatório, núcleos accúmbens e caudado-putâmen.

Vias Específicas Dopaminérgicas

Via Corpo Celular Inervação Respostas Doença Associada
Mesolímbica Mesencéfalo (Área Ventral) Sistema Límbico Emocionais e Via do prazer Dependência e Esquizofrenia
Mesocortical Mesencéfalo (Área Ventral) Córtex Frontal
Córtex Temporal
Emoção e Cognição Esquizofrenia
Túbero-Infundibular Hipotálamo Hipófise Endócrinas Patologias endócrinas:
Plasil® - Antiemético estimulador da lactação – inibe PIH.
Nigro-Estriatal Substância Negra
Corpo Estriado
Controle motor fino Parkinson

2. Noradrenalina
   a. Sintetizada a partir da tirosina.
   b. Receptores: alfa (1 e 2) e beta (1,2 e 3).
   c. Ativação: lócus ceruleus – atuação em ponte e sistema reticular ativador ascendente (SRAA) com múltiplas ramificações.
   d. Funções:
       i. Via da Recompensa (reforço positivo e reforço negativo);
      ii. Humor (euforia – aumento da noradrenalina e depressão – falta da noradrenalina);
      iii. Estado de vigília: atento (muita NA na fenda sináptica e letárgico (diminuição da noradrenalina – sono causado pela ausência da NA);
      iv. Pressão Sangüínea: hipotensão (causada pelo excesso da noradrenalina cerebral) e hipertensão (causada pela falta da noradrenalina central) – efeitos opostos da noradrenalina na periferia.

   e. Doenças Associadas:
      i. Depressão ou Excitação demasiada (insônia);
      ii. Variação da pressão sangüínea.

3. Adrenalina
   a. Sintetizada a partir da tirosina.
   b. Receptores alfa e beta adrenérgicos.
   c. Situação: formação reticular ativadora ascendente (SRAA) com conexões para o diencéfalo e ponte.

B) Serotonina – 5-Hidroxitriptamina (5-HT)

   a. Síntese: a partir do triptofano, seguindo a formação do 5-hidroxitriptofano e 5-hidroxitriptamina = serotonina;
   b. Possuem receptores específicos, chamados serotoninérgicos, abundantes no sistema nervoso central.
   c. Tipos de receptores (principais): 5-HT1(a,b,c,d) , 5-HT2 , 5-HT3
   d. Principais Funções:
      i. Alucinações – em vigência de Serotonina, efeitos de sugestão por terceiros podem desencadear alucinações no paciente. Um exemplo disso é o uso de drogas alucinógenas;
      ii. Sono: qualidade do sono = sono REM e não o sono por ondas lentas (induzido por noradrenalina). O sono REM é capaz de consolidar a memória, fato envolvido com o aprendizado;
      iii. Humor: a serotonina está diretamente envolvida com o estado de humor, isto é, quando há falta da serotonina, os sintomas da depressão são acentuados. Prova disso é que os fármacos antidepressivos modernos são inativadores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), citando-se como exemplos a fluoxetina (Prozac®), a sertralina (Zoloft®) e a paroxetina (Aropax®);
      iv. Transmissão sensorial;
      v. Envolvimento com distúrbios alimentares: bulemia nervosa (episódios de voracidade alimentar seguida de vômitos forçados) e anorexia nervosa (manutenção voluntária do peso corporal em níveis anormal e perigosamente baixos).

Observação:

Há uma glândula de aspecto oval situada no sistema nervoso central, posteriormente ao III ventrículo e superiormente ao tecto do mesencéfalo denominada glândula pineal.
Esta glândula pineal é constituída por células denominadas pinealócitos, que são secretoras de melatonina.

Farmacofisiologia – a melatonina é uma indolamina sintetizada a partir da serotonina. O processo de síntese é regulado (ativada) pela noradrenalina liberada por fibras simpáticas. Durante o dia, a síntese de melatonina é muito baixa – durante a noite, a inervação simpática é ativada pela noradrenalina, o que aumenta em aproximadamente dez vezes os níveis de melatonina. A claridade influencia a pineal pelos núcleos hipotalâmicos que se relacionam com o globo ocular (núcleos supraquiasmáticos).
 - A melatonina esta relacionada com a regulação dos ritmos circadianos;
 - Há influencia nos estados de sono-vigília;
 - Utilizada em situações onde o fuso horário é drasticamente alterado – Melatonex®.

C) Acetilcolina – ACh
   a. Síntese: a partir do piruvato forma-se acetil-CoA sendo acoplada a colina pela enzima acetiltransferase.
   b. Possui distribuição irregular no sistema nervoso central: núcleos basais de Meynert situado na região da substância inominata (entre globo pálido ventral e placa perfurada) e complexo pontomesencefalotegmental.
   c. Receptores centrais: receptores neuronais nicotínicos e muscarínicos centrais.
   d. Ações centrais:
      i. Aprendizado e memória (hipocampo);
      ii. Atuam como neuromoduladores (semelhante ao GABA).
      e. Doença Associada:
      i. Alzheimer (diminuição da transmissão colinérgica central).

D) Aminoácidos Excitatórios – Glutamato e Aspartato
   a. Possuem ampla distribuição;

   b. Síntese: ocorre síntese acoplada entre aminoácidos excitatórios e inibitórios (glutamato e aspartato com GABA e glicina) – há controle por deslocamento da reação química entre excitatórios e inibitórios, que se constitui num mecanismo de segurança fisiológico. Figura 31.


Figura 31: síntese acoplada dos neurotransmissores.

   c. Receptores dos aminoácidos excitatórios: receptores acoplados às proteínas G – metabotrópicos (figura 37) e acoplados a canais iônicos – ionotrópicos: NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionado), receptores cainato (ativados por glutamato).

   d. Considerações sobre as ativações dos receptores ionotrópicos: inicialmente os receptores ionotrópicos são ativados por glutamato em canais não-NMDA, desencadeando um potencial de ação localizado. Este potencial de ação atinge um limiar tal de excitação que ativa os canais NMDA, regulados por Magnésio (bloqueador do canal iônico), Zinco e PCP (fenciclidina) – droga alucinogênica inibidora do canal iônico (semelhante ao MK801). Os canais NMDA só estarão ativados na presença do glutamato e da glicina.
Figura 32.


Figura 32: representação dos canais iônicos NMDA e não-NMDA (ionotrópicos).

   e. Doenças Associadas:
      i. Epilepsias e convulsões;
      ii. Esquizofrenia;
      iii. Encefalite de Rasmussen (marcada por convulsões intratáveis e demência);
      iv. LTP: memória a longo prazo – consolidação da memória;

Conheça mais sobre o assunto (LTP):

Plasticidade Sináptica: LTP – Long-Term Potentiation

- LTP = potencialização prolongada de sinapses do sistema nervoso central após um condicionamento de estimulações pré-sinápticas – Memórias a “longo prazo”, isto é, in vivo, de dias ou semanas;
- LTD = depressão a longo prazo (long-term depression), produzida por uma série mais longa de estímulos numa freqüência menor;
- Estes fenômenos, por estarem ligados à memória e aprendizado, foram estudados detalhadamente no hipocampo, região do giro denteado (local onde hoje se estuda a origem das Stem-Cells neuronais);
- Acredita-se que o aprendizado ocorra quando a força sináptica for potencializada após atividade simultânea tanto nos neurônios pré-sinápticos quanto nos pós-sinápticos – Característica exibida na LTP; Não ocorre se o neurônio pré-sináptico não conseguir excitar o neurônio pós-sináptico;
- O neurotransmissor envolvido nestes processos é essencialmente o Glutamato;
- Considerações gerais: Figura 33.
- Antagonistas NMDA impedem a LTP;
- Ruptura do gene do receptor NMDA impede a LTP;
- LTP necessita da despolarização pós-sináptica no momento do surto condicionante;
   - Antagonistas dos receptores metabotrópicos reduzem a LTP;
   - Proteína quinase C está envolvida na LTP;
   - Antagonistas do óxido nítrico e do ácido araquidônico inibem a LTP;
   - A LTP é um exemplo da plasticidade sináptica.


Figura 33: Mecanismo geral da LTP.

   v. Excitotoxicidade: numa lesão haverá dano imediato do tecido nervoso e alteração da permeabilidade celular ao redor da lesão (causada por AVC, traumas) = “zona de penumbra” – esta área é que deve ser protegida com o uso de bloqueadores dos canais excitatórios e de drogas neuroprotetoras como, por exemplo: nimodipina.

Conheça mais sobre o assunto (Excitotoxicidade):

Excitotoxicidade

- Deve-se levar em conta a dupla função do neurotransmissor glutamato (Glu);
- Ativador despolarizador dos neurônios do sistema nervoso central (SNC) e também altamente tóxico para os mesmos;
- Glutamato administrado via oral provoca neurodegeneração in vivo;
- Devemos lembrar de que o glutamato é utilizado como aditivo alimentar, isto é, aumenta o sabor das comidas. Por isso, na época da descoberta da relação com a neurodegeneração, a denominação “Síndrome do restaurante chinês” – caracterizado por uma súbita crise aguda de rigidez do pescoço e dor torácica;
- Injeção local de ácido caínico também provoca lesões neurotóxicas.

Mecanismo da Excitotoxicidade –

   1. Glu ativa receptores NMDA e AMPA – essa ativação determina a despolarização celular com entrada de cálcio;
   2. A despolarização causa abertura dos canais de cálcio voltagem-dependentes (CCVD) liberando ainda mais Glu;
   3. Os receptores metabotrópicos (MGluR1-7) aumentam o cálcio intracelular via retículo endoplasmático;
   4. Entrada de sódio, contribuindo ainda mais para o influxo de cálcio ao estimular a bomba sódio-cálcio;
   5. Despolarização, por sua vez, inibe ou reverte a captação de Glu, aumentando a concentração extracelular do Glu;
   6. Mecanismos que normalmente operam para neutralizar a elevação do cálcio intracelular: bomba de efluxo de cálcio e bomba de sódio;
   7. Mitocôndrias e retículos endoplasmáticos funcionam como escoadouros para o cálcio. Contudo, a sobrecarga das reservas mitocondriais compromete a síntese de ATP e, conseqüentemente, a energia para o funcionamento das bombas e acúmulos de cálcio pelo retículo endoplasmático – haverá formação do ROS (reactive oxygen species) – lesivo à célula;
   8. Aumento do cálcio intracelular favorece os processos de formação dos radicais livres, ativação da lipase e protease, ativação do NOS (óxido nítrico sintetase) e ROS, aumento da liberação do ácido araquidônico.
Figura 34.

Processos Apoptóticos e Excitotoxicidade

- Parece haver relação direta entre os dois fenômenos sendo que pacientes com doenças neurodegenerativas sofrem sucessivas apoptoses neuronais.
- O processo consiste em ativação das famílias das proteases (caspases).
- A apoptose neuronal pode ser impedida por fatores de crescimento neuronal incluindo o fator de crescimento do nervo (NGF – nerve growth factor) e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF – brain-derived neurotrophic factor).
- Estes fatores regulam a produção de dois genes: Bax e Bcl-2, sendo o Bax pró-apoptótico e o Bcl-2 antiapoptótico.

Estresse Oxidativo

- O cérebro obtém sua energia através da fosforilação oxidativa mitocondrial;
- Há produção de ATP e redução do oxigênio em água;
- Radicais livres: podem ser gerados por produções colaterais destes processos fisiológicos citados acima = estresse oxidativo;
- Podem também ser produzidos por:
      metabolismo do ácido araquidônico,
      síntese do óxido nítrico,
      sistemas de oxidases de função mista.
- Mecanismos de defesa: enzimas como a SOD (superóxido-dismutase), catalases, antioxidantes de forma geral (vitaminas) como, por exemplo, ácido ascórbico (vitamina C), alta-tocoferol (vitamina E). Há efeito neuroprotetor de certas citocinas como a-TNF (produzida na isquemia cerebral e inflamações) que aumenta a expressão da SOD.
- Interferência farmacológica: Riluzol – inibidor da liberação e da ação pós-sináptica do Glu – de certa forma melhorando a condição de pacientes com esclerose amiotrófica lateral.


Figura 34: Complexo mecanismo envolvendo a dúbia função do glutamato – aminoácido excitatório.

E) Aminoácidos Inibitórios – GABA e Glicina
   a. Síntese: acoplada aos aminoácidos excitatórios;
   b. Receptores: GABAA (canais iônicos de cloreto) e GABAB (acoplados a proteína G); Figura 35.
   c. Função: inibição do sistema nervoso central (hiperpolarização);
   d. Os receptores GABAA possuem sítios de ligação para benzodiazepínicos, barbitúricos, neuroesteróides (síntese endógena a partir do colesterol – glândulas supra-renais e gônadas também são sintetizados por células gliais do SNC) e etanol;
   e. Doença associada: ansiedade por diminuição do GABA


Figura 35: Canal gabaérgico do tipo A – demonstrado seus sítios de ligações.

F) Histamina
   a. Sistema histaminérgico central;
   b. Neurônios localizados no hipotálamo ventral;
   c. Receptores: H1 , H2 (ativam adenilato ciclase) e H3 ;
   d. Funções:
      i. Regulação do despertar;
      ii. Temperatura corporal;
      iii. Dinâmica vascular.

G) Neuropeptídeos
   a. Atuam de forma integrada no sistema nervoso central;
   b. Famílias peptídicas:
      i. Substância P;
      ii. Glucagon-Secretina
      iii. Endorfina: Pró-opiomelanocortina (POMC); Pró-encefalina; Pró-dinorfina;
      iv. Secreções hipotalâmicas: GnRH (estimula a produção de FSH e LH pela hipófise e secreção da testosterona e estradiol na periferia), TRH (estimula a produção de TSH pela hipófise e T3 e T4 na periferia), CRH (estimula a produção de ACTH pela hipófise e corticóides e aldosterona pela supra-renal), GHRH (estimula a produção de GH pela hipófise), GHIH (inibe a produção de GH pela hipófise), PIH (fator inibidor da produção de prolactina – PRL pela hipófise);
      v. Peptídeos anoréticos hipotalâmicos – inibem o comportamento alimentar: aMSH – alfa-hormônio estimulador dos melanócitos; CART – peptídeo cuja expressão é regulada por cocaína e por anfetamina; NPY – neuropeptídeo Y.

H) Outras substâncias atuantes no sistema nervoso central: não consideradas neurotransmissores
   a. Citocinas: reguladores de inflamações do sistema nervoso central;
   b. Óxido Nítrico: regulador vascular e inflamatório;

Conheça mais sobre o assunto (Óxido Nítrico):

Óxido Nítrico

   - Formado a partir de uma reação entre o oxigênio e o nitrogênio.
   - Tem-se a formação deste composto através de uma reação entre o oxigênio molecular e a L-arginina, sendo esta reação, catalisada por enzimas.
   - Ocorre tanto em organismos mais primitivos como nos mamíferos.
   - NO - fator de sinalização nos sistemas cardiovascular e nervoso, participante da resposta do hospedeiro, sendo um ativador endógeno da guanilato-ciclase na sua forma solúvel.
   - Possui algumas características que envolvem a classe dos calcogênios (O2 e N2):

   1. Uma característica específica entre o NO e o próprio O2 é a capacidade de ligar-se ao heme e a outros grupamentos ferro-enxofre com uma ligação de alta afinidade. Esta propriedade é de grande importância quando se leva em conta a atividade funcional do NO, pois este é inativado na hemoglobina ou mesmo em sua capacidade de ativar a guanilato-ciclase.
   2. O óxido nítrico também é considerado um radical livre por apresentar um elétron não pareado em sua última camada orbitária externa.
   3. NO – possui a capacidade de ativar o GMPc, sendo este visualizado por imunocitoquímica. É possível dizer que há uma relação anatômica entre a distribuição das células que contêm NO e as células capazes de armazenar GMPc.

Biossíntese

As enzimas envolvidas no processo de síntese do NO endógeno, as chamadas de NOS (Óxido Nítrico Sintetase), são de fundamental importância para a biossíntese do NO. Há uma classificação destas enzimas entre duas formas existentes: NOS induzíveis e constitucionais.
      Induzíveis – são expressas quando há um estímulo patológico
                          Ex: microorganismos invasivos

É estimulada por:
   - Lipopolissacaríderos (LPS) bacterianos;
   - Citocinas liberadas pela presença do LPS (IL-1, interferon , FNT-);
É inibida por:
   - Glicocorticóides (não inibem a forma constitucional da NOS) e algumas citocinas (IL-4, IL-10, FCT-).

   Constitucionais – forma presente em condições fisiológicas.

   Um mecanismo de feedback irreversível da NOS e fator importante no declínio desta enzima é o próprio NO, tendo a NOS uma atividade elevada e logo depois, reduzida em horas/dias depois da indução.
   Os átomos formadores da molécula de óxido nítrico têm como procedência os nitrogênios terminais da guanidina L-arginina e o oxigênio molecular.

   O controle das isoformas constitucionais NOS é dada pelo cálcio/calmodulina intracelular.
   Quando:
    [Ca2+] citoplasmático após despolarização = NOS no tecido nervoso
ou
    influxo Ca2+ por canais NMDA (ativados por glutamato)

Células endoteliais possuem receptores para alguns vasodilatadores como:
   - ACh – acetilcolina
   - Substância P
   - Adenosina
   - Difostato
   - Bradicinina

Essas substâncias estimulam a biossíntese de NO já que [Ca2+]i.
Os ionóforos de Ca2+ levam ao influxo de íons nas células endoteliais através da membrana e liberação de cálcio pelas reservas intracelulares.

Distribuição da NOS

   - Maior marcador de NOS: NADPH diaforase - início por uso empírico.
   - Hoje: marcadores específicos para cada isoforma. Demonstram grande variabilidade dos locais onde é encontrada a NOS.
Ex: enzima constitucional - encontrada em plaquetas, osteoblastos e osteoclastos.
   - Pode ser induzida por:
Macrófagos, Células de Kupffer, Fibroblastos, Células Endoteliais entre outros.
   - NOS cerebral: encontrada em: cerebelo, hipocampo, lobos olfativos. Mesma isoforma encontrada, também, em nervos periféricos no trato gastrointestinal, órgãos pélvicos, adrenais e outros.

Degradação e Transporte

   - NO é altamente reativo. Porém, baixas concentrações são estáveis no ar.
   - Quando reagem com íons e macromoléculas corpóreas, o NO pode ser inativado ou levar à formação de produtos intermediários portadores de NO mais estáveis. Com isso possibilita-se a atuação em locais mais distantes daquele no qual o óxido nítrico foi sintetizado.
   - A nitrosilação (reação do NO com macromoléculas) pode levar a danos celulares, sendo responsável pelas altas quantidades produzidas nas reações de defesa do organismo.
   - A degradação do NO resulta em:
    Íon nitrito – NO2- - quando em líquidos teciduais e posteriormente
    Nitrato – NO3- - quando no sangue.
   - NO possui capacidade de
   - Difusão livre através das membranas celulares, sendo esta difusão utilizada para explicar grande parte de suas ações locais.

Efeitos de NO:

Bioquímico e Celular:

- Efeitos farmacológicos estudados a partir de gás NO dissolvido em solução salina.
- São doadores químicos de NO:
   o Nitroprussiato de sódio
   o S- acetilpenicilamina
   o Molsidomina
- Efeitos de Baixas [NO] = GMPc.
- Efeitos Autócrinos: NO endotelial influencia na permeabilidade a albumina, ou mesmo age sobre as plaquetas.
- Geralmente: Parácrino difusão a partir do local de síntese e age sobre células vizinhas ativando a guanilato-ciclase.
- O GMPc atua sobre:
   o Proteínas cinases
   o Fosfodiesterases
   o Canais iônicos
- NO pode ocasionar hiperpolarização do músculo liso vascular em conseqüência da ativação de canais de potássio.
- Efeito direto do NO:
   - NOS produzida na periferia;
   - Excessiva estimulação de receptores NMDA cerebrais.
- Efeito indireto: quando ativado pela guanilato-ciclase.
- Como radical livre: alta reatividade.

Ex:   NO   +   O2-     ONOO –   *

óxido nítrico     superóxido     radical peroxinitrito

* Potente oxidante que media efeitos citotóxico de NO.

- Envolvido em resposta de defesa e destruição neuronal quando há síntese excessiva de NO (excessivo de glutamato – excitoxicidade).

Vasculares

- Via endotelial de L- arginina/ NO vasodilatador fisiológico de influência na resitência periférica e pressão arterial sistêmica.
- Contribui para homeostase em vários leitos vasculares regionais.
- Pode estar envolvido com a vasodilatação na gravidez.

Plaquetas e Leucócitos

- Anticoagulante: inibe a aderência e agregação plaquetária e leucocitária.
- Hb (hemoglobina) – impede alteração funcional pelo óxido nítrico.

Neuronais

- Proposto como neurotransmissor não-noradrenérgico e não-colinérgico (NANC).
- Respostas: relaxamento adaptativo do estômago e esfíncter anal interno.
- Contribui para controle do desenvolvimento neuronal e plasticidade sináptica no Sistema Nervoso Central, além da nocicepção e apetite.
- Produzido em locais pós-sinápticos em resposta a aminoácidos excitatórios (NMDA- glutamato).
- Ausência de NOS cerebral: relacionada à estenose hipertrófica de piloro.

Defesa do Hospedeiro e Citotoxicidade

- Resposta citotóxica ou citostática - importantes para a defesa inespecífica do organismo (patógenos e processos tumorais).
- Interferon gama: efeito antiviral pós-indução por NOS.
- Neutrófilos e Macrófagos: produção de óxido nítrico após indução por NOS.
- Estímulos para síntese de NO - formação de peroxinitrito citotóxico, por ele lesar organismos invasores, porém, lesa o hospedeiro quando em excesso.

Uso Terapêutico

- Inalação alta de NO (uso anestésico): causa edema pulmonar e metahemoglobinemia.
- Principal função do NO inalatório: vasodilatação pulmonar.
   - Limita-se à circulação pulmonar
   - Ação preferencial sobre alvéolos ventilados.

Nitrovasodilatadores – funcionam como fonte de óxido nítrico.

Inibição do NO

- Hemoglobina inibe o NO por competir pela ligação com o radical heme.
- Importância fisiológica:
   o Limita ação do NO endotelial no músculo liso.
   o Prevenção de efeitos periféricos (pela corrente sangüínea)
- Azul de metileno – inibe a guanilato-ciclase.
- Fármacos de inibição de NOS (por competição da L-arginina):
   o L-NAME – NG- nitro-L-arginina metil éster
   o L- NMMA- NG-monometil-L- arginina
Obs: estas substâncias foram encontradas na urina de pessoas com insuficiência renal, mostrando uma possível influência nesta via (via L-arginina/NO).

Uso de L-NMMA em animais de experimentação causa: aumento de pressão arterial, vasoconstrição nos leitos vasculares renal, carotídeo e patas traseiras.

- L-NIO (n-iminoetil L- ornitina) - inibidor de NOS de macrófagos ativados.
- 7- nitroindazol: inibe nocicepção sem alterar a pressão arterial (talvez seletivo a isoformas de NOS).

O óxido nítrico está envolvido em processos fisiológicos normais e patológicos. São evidências indiretas de abordagens e influência de NO:
   - Presença de NO (NO2- e NO3-) ou GMPc na urina.
   - A mensuração de NOS (L-NMMA).
   - Comparação da resposta vascular a agonistas dependentes (acetilcolina) e não dependentes (nitroprussiato de sódio) de NO.

NOS – induzível

- Quando em indivíduos em septicemia: NO causa hipotensão prejudicial.
- Como NO = GMPc, o uso de L-NMMA pode ser terapêutico e útil em pacientes com hipotensão grave e insuficiência de múltiplos órgãos.

NOS – constitucional

Vascular:

1. Hipercolesterolemia – uso de agonistas vasodilatadores dependentes de endotélio.
2. Diabéticos – NO basal reduzido em toda circulação. Percebido pela resposta ao L-NMMA.

Neuronal:

   Envolvido em excessiva ativação dos receptores NMDA em conseqüência do aumento do influxo de cálcio, contribuindo, assim, para diversos danos neurológicos como: acidente vascular cerebral, epilepsias, coréia de Huntington e Parkinson.
   Possível uso de doadores de NO; NO como gás terapêutico e inibição do sistema L-arginina/NO (L-NAME).

   c. Ácido Araquidônico: envolvidos na plasticidade do sistema nervoso central.

Figura 36.


Figura 36: exemplos gerais de ativadores e inibidores de determinados receptores envolvendo os principais neurotransmissores centrais.



Figura 37: principais receptores acoplados à proteína G. Considerados metabotrópicos.