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FARMACODINÂMICA

É o estudo bioquímico e fisiológico das drogas e dos seus mecanismos de ação.
A porção livre das drogas é a que realmente atuará nos receptores.
Localização dos receptores:
    - Membrana Plasmática;
    - Citoplasma;
    - Mitocôndria;
    - Núcleo;
    - Retículo endoplasmático.

Definições:

1. Afinidade: capacidade de uma droga se ligar a um receptor;
2. Receptor: macromolécula capaz de ligar uma substância e iniciar um efeito; Possuem duas porções: domínio efetor e domínio de ligação do ligante;
3. Especificidade: capacidade de ligação tanto da droga quanto do receptor;
4. Drogas não-específicas: atuam em muitos tipos de receptores (por exemplo: hidróxido de magnésio);
5. Drogas específicas: ligam-se a receptores específicos (“drogas ideais”).

Locais de Ação das Drogas:

1. Canais Iônicos: em especial canais de sódio, potássio, cloreto e cálcio controlados por diferença de potenciais;
  a. Bloqueadores: impedem a passagem dos íons.
  b. Moduladores: controlam o tempo de abertura e fechamento dos canais iônicos (não fazem bloqueio total do canal), como, por exemplo, diidropiridinas.
2. Enzimas: grupos de drogas que realizam -
  a. Inibição Enzimática – por exemplo: carbamatos (inibição da acetilcolinesterase);
  b. Substrato Falso – formação de um análogo com menor potência – por exemplo: Metiltirosina e Metildopa.
  c. Ativadores Enzimáticos – por exemplo, as Oximas – ativam a acetilcolinesterase; outro exemplo é a Anfepramona que sofrerá ação enzimática transformando-se em Anfetamina (atividade central anoréxica).

Formas Inativas dos Fármacos (Pró-drogas) Formas Ativas dos Fármacos
Heroína e Codeína Morfina
Propranolol 4-hidroxipropranolol
Imipramina Desmetilimipramina
Diazepam Nordiazepam
Cortisona/Prednisona Hidrocortisona/Prednisolona

3. Moléculas Transportadoras –

- São moléculas que realizam recaptação das drogas (do meio extracelular para o intracelular).
- Tipos de ações:
    - Inibidoras: não deixam ocorrer recaptação na fenda sináptica.
        Por exemplo: Cocaína – inibe a recaptação da noradrenalina
    - Substrato Falso: pouco utilizado.

4. Receptores –

- São estruturas macromoleculares que após a ligação de uma substância sofrem alterações conformacionais que desencadeiam uma série de eventos bioquímicos que culminam num efeito.
- Funcionam de maneira catalítica, amplificando as respostas bioquímicas.
- Agonista: droga que realiza estímulo aos reguladores endógenos (fatores intrínsecos);
- Antagonistas: drogas que impedem a ligação do agonista ao receptor (inibição competitiva) – não são capazes de “desligar” o receptor.
- Atividade Intrínseca: capacidade de uma droga ativar o receptor que desencadeará reações intracelulares.

Tipos de Agonistas –

a) Ação direta – ligam-se a receptores associados a canais iônicos (abertura ou fechamento);
b) Ação indireta – Mecanismos transducionais com transmissão de sinal (reações químicas):
    i. Ativação/inibição enzimática;
    ii. Modulação dos canais iônicos;
    iii. Transcrição do DNA

Obs. Agonista possui atividade intrínseca e afinidade enquanto que os antagonistas só possuem afinidade.

Mecanismos Transducionais – Tipos de relações (associações) receptor-efetor

1. Receptores Iônicos: são acoplados a um canal iônico – por exemplo: receptores nicotínicos colinérgicos, receptores de GABAA, receptores ACh dependentes. São de ação rápida.

2. Receptores acoplados às proteínas G:

- Possuem sete alças transmembrânicas;

- A proteína G é um heterotrímero alfa, beta e gama que permanecerá ligada enquanto houver um GDP em sua composição. No momento em que o receptor é acionado, um GTP liga-se à porção alfa da proteína G. Esta porção alfa, GTPásica, desliga-se do complexo beta-gama, indo de encontro ao efetor (podendo ser um adenilato ciclase, guanilato ciclase, fosfolipase A2 ou fosfolipase C). Haverá ligação entre a porção alfa da proteína G e o efetor, ativando o consumo do GTP, tornando-se então GDP, com posterior retorno da porção alfa ao complexo beta-gama. Se o receptor continuar ativado, o efetor também permanecerá ativado, mas quando o estímulo ao receptor cessa, a proteína G “desliga-se”. Figuras: 8,9,10,11 e 12.

- Outros mecanismos de ativação: Figura 7.

    a. Fosfatidilinositol – Um fosfolipídio sofrerá ação da fosfolipase C, tornando-se fosfatidilinositol que por sua vez, formará trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) – promovendo, respectivamente, aumento do cálcio intracelular e ativação da proteína quinase C.

    b. Calmodulina-Cálcio – Este sistema permite a ativação da contração da musculatura lisa – O cálcio funciona como segundo-mensageiro ligando-se a calmodulina o que ativará a enzima miosinoquinase levando a contração do músculo liso; a ausência do cálcio promoverá a ativação da miosinofosfatase, inativando a contração muscular lisa.

Figura 7: Ativações da Proteína G com suas subseqüentes respostas.



Figura 8: Proteína G na sua forma “desativada”.


Figura 9: Ativação do receptor desencadeando “ligação” da Proteína G.


Figura 10: Estímulo ao receptor é cessado com bloqueio da resposta do efetor.


Figura 11: Retorno da porção alfa da Proteína G ao complexo beta-gama.


Figura 12: Complexas interações envolvendo o AMPc e o cálcio, a figura mostra as interações existentes entre os segundo-mensageiros.

A figura 37 mostra exemplos de neuro-receptores acoplados à proteína G.

    3. Receptores Enzimáticos – Acoplados à tirosina-quinase

- São proteínas quinases ligadas a membrana – atuam realizando auto-fosforilação, alterando conformacionalmente a molécula, fosforilando resíduos de tirosina.
- São exemplo de receptores enzimáticos acoplados à tirosina: receptores de insulina, receptores dos fatores de crescimento epidérmicos, fatores de crescimento plaquetários e de certas linfocinas.

    4. Receptores Nucleares – Acoplados ao DNA

- Ligam-se diretamente à cromatina ou aos cromossomos;
- As drogas aceleram, retardam ou modificam a tradução como, por exemplo, drogas esteróides e hormônios tireoideanos.