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FARMACOCINÉTICA

Figura 2: Etapas observadas na farmacocinética.

A absorção, distribuição, biotransformação e excreção são feitas através da membrana celular.
Dentre os fatores que influenciam na passagem pela membrana estão:
1. Tamanho e forma da molécula;
2. Solubilidade;
3. Grau de ionização;
4. Lipossolubilidade relativa (formas ionizadas e não-ionizadas).

Obs. Membranas celulares: as drogas atravessam essa membrana por processos ativos e passivos (quanto mais aquoso o fármaco, mais fácil, a passagem pela membrana).

Eletrólitos Fracos e pH –

- Fármacos são bases fracas ou ácidos fracos;
- Quando não ionizáveis são rapidamente absorvidos (lipossolúveis);
- Quando ionizáveis não são lipossolúveis;
- Distribuição transmembrana – determinada pelo pKa e pH.
- Razão entre o fármaco não-ionizável/ionizável é determinada pela relação de Henderson- Hasselbalch:

pH = pKa + log [íon (ionizáveis)] / [ácido/base (não-ionizados)]

    Ácidos Fracos:

    Bases Fracas:

Obs. Uma droga administrada via enteral, sendo um ácido fraco, terá boa absorção num meio ácido (estômago) e má absorção num meio básico (intestino). Figura 6.

1. Absorção –

- Há, devido a necessidade local, transportes ativos e passivos.
- Observar a biodisponibilidade e não a absorção: a biodisponibilidade deve levar em conta a quantidade de droga que atinge seu local de ação. Figura 2.
- Um fármaco absorvido pelo estômago tem sua primeira passagem pelo fígado – parte dele poderá ser excretada pela bile já nesta primeira passagem (diminuição da biodisponibilidade).
- Deve-se escolher a via de administração a partir do conhecimento da biodisponibilidade.

Fatores que influenciam (modificam) a Absorção –

a) Solubilidade do fármaco:
    i. Soluções oleosas = absorção lenta
    ii. Soluções aquosas = absorção rápida
b) Concentração do fármaco: diretamente proporcional à absorção;
c) Circulação sangüínea local: diretamente proporcional à absorção;
d) Área de superfície absortiva: por exemplo, a área total pulmonar é bem maior (maior absorção) em relação à área de absorção intestinal;
e) Tempo de contato com a superfície de absorção: algumas vezes a presença de alimentos aumenta o tempo de contato entre o fármaco e a área de absorção estomacal; já a ausência do alimento permite uma digestão mais rápida.

2. Distribuição –

    Numa fase inicial, a distribuição reflete o fluxo sangüíneo e o débito cardíaco. Quanto maior a velocidade da circulação do sangue maior será a distribuição do fármaco.

Obs. Órgãos bem perfundidos recebem maior quantidade de fármaco (coração, cérebro, pulmões).

    Pode-se dizer que há duas fases na distribuição: órgãos bem perfundidos (em primeiro lugar) e os demais órgãos como os músculos, por exemplo.
    Locais de baixa irrigação sangüínea podem se tornar reservatórios dos fármacos: fármacos de curta duração podem se tornar de longa duração devido aos reservatórios – tecidos adiposos – como ocorre, por exemplo, com o anestésico tiopental.

    Os fármacos podem se ligar a proteínas plasmáticas como albumina para fármacos ácidos e glicoproteína alfa1-ácida para os fármacos básicos.

    a) Permeabilidade Capilar:

- Normalmente são fenestrados, permitindo a passagem da droga para os tecidos.
- No sistema nervoso central, os capilares são “especiais”, havendo as chamadas “tight junctions” (baixa permeabilidade), constituindo a chamada barreira hematoencefálica, além das barreiras hematoliquóricas e líquor-encefálicas, discutidas no capítulo referente à farmacologia do sistema nervoso central.
- Esta barreira hematoencefálica só permite a passagem de fármacos apolares, lipossolúveis e pequenas, porém ela pode ser afetada em condições patológicas como traumas, infecções e hipertensões arteriais.

    b) Concentrações relativas:

- Devemos lembrar que o pH dos líquidos extracelulares e intracelulares são diferentes o que favorece uma diferente distribuição dos fármacos pelo organismo: líquido intracelular possui em pH por volta de 7,0 favorecendo um acúmulo de bases enquanto que o líquido extracelular possui em pH de 7,4 favorecendo o acúmulo de ácidos.
- Estas situações podem ser revertidas em condições de acidoses e alcaloses.

    c) Estrutura das drogas:

- Drogas maiores possuem baixa absorção e pequena distribuição enquanto que drogas menores se distribuem com maior facilidade.
- Fármacos que se acumulam em tecidos adiposos possuem menor distribuição.

    d) Ligações às proteínas plasmáticas

- A partir de determinada concentração haverá ligação [droga-receptor].
- Apenas a porção da droga livre atuará no organismo, à medida que a porção livre do fármaco vai decrescendo no plasma, ocorre reversão dos conjugados liberando mais droga livre no plasma.

Obs. Cuidados devem ser tomados com a administração de drogas competitivas – estas drogas podem ligar-se às proteínas aumentando a taxa plasmática da outra droga na circulação sangüínea.

    e) Redistribuição

- Pode ocorrer redistribuição dos fármacos para outros locais de ação. Por exemplo: a excreção biliar no intestino com reabsorção de parte do fármaco.

3. Biotransformação (Metabolismo):

- Ocorre principalmente no fígado, pele, trato gastrointestinal e pulmões.

    a) Reação de Funcionalização de Fase I:

- Há perda da atividade farmacológica (há exceções);
- Expõe ou introduz um grupo funcional no composto original (oxidações, reduções e hidrólises) – fazendo os compostos tornarem-se polares.
- Estas reações ocorrem no retículo endoplasmático liso sob ação do sistema da monooxigenase do citocromo P450. O citocromo P450 atua muito próximo da proteína NADPH citocromo P450 redutase. Figura 3.
- O citocromo P450 de maior expressão é a subfamília CYP3A4, presente no fígado e fora dele como no trato gastrointestinal, por exemplo, o que inviabiliza a administração de algumas drogas por via oral. Figura 4.
- Outro exemplo de ativação dos citocromos P450 é a administração conjunta de antibióticos com etanol: o etanol ativa a família dos citocromos P450 (mais especificamente os CYP2E1) degradando mais rapidamente os antibióticos.

Figura 3: Mecanismo de degradação da droga via Citocromo P450.

Figura 4: Exemplos de subfamílias dos Citocromos P450.

    b) Reação de Conjugação de Fase II:

- Ocorre no citoplasma celular.
- Há formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto original e o ácido glicurônico, glutation, aminoácidos, sulfatos e ou acetatos.
- Ás vezes os conjugados tornam-se ainda mais potentes do que os compostos originais.
- Alguns fatores genéticos, patológicos e fisiológicos podem alterar a velocidade da biotransformação.

4. Excreção dos Fármacos

- Eliminados na forma inalterada ou na forma de metabólitos. Figura 5.
- Excreção renal:
    - Mais importante órgão excretor;
    - Formas não ionizadas são reabsorvidas;
    - Dependente do pH da urina:
        - urina alcalina – favorece a excreção dos ácidos fracos;
        - urina ácida – favorece a excreção das bases fracas;

- Excreção biliar e fecal:
    - fígado metaboliza – bile – intestino – fezes
                                              intestino – reabsorção intestinal – sangue – rins

- Excreção pulmonar:
    - gases voláteis.

- Excreção pelo leite materno:
    - leite é mais ácido que o plasma, logo há concentrações maiores de bases no leite.

Figura 5: Diferentes alternativas de administrações das drogas com uma via final comum – Plasma. A figura também apresenta as diferentes formas de excreção dos fármacos.

Figura 6: Exemplos das diferentes drogas e seus pKa – Classificações quanto a característica ácida e alcalina das drogas.