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PÂNCREAS ENDÓCRINO

Insulina, Glucagon e Diabetes Mellitus: O Pâncreas Endócrino

- Pâncreas:
   - Exócrino: funções digestórias secretando hormônios para tal função.
   - Endócrino: secretor de hormônios: glucagon, insulina, somatostatina.

- Pâncreas é composto por dois tipos teciduais:
   - Ácinos: secretam os sucos digestivos para o duodeno;
   - Ilhotas de Langerhans: secretam hormônios para a circulação sangüínea. Estas ilhotas possuem quatro tipos celulares a se saber:
      - Células Alfa: 25% da ilhota – secretora de glucagon.
      - Células Beta: 60% da ilhota – secretora de insulina.
      - Células Delta: 10% da ilhota – secretora de somatostatina (GHIH)
      - Células PP: polipeptídeos pancreáticos de função incerta.

Interessante notar-se que o fluxo sangüíneo pelas células pancreáticas obedece ao sentido Célula B, Célula A e Célula D.

Insulina e seus Metabólitos

- De forma geral, a insulina afeta todo o metabolismo de carboidratos (“açúcares no sangue”),dos ácidos graxos (causando acidoses e aterosclerose) e das proteínas (capacidade diminuída de síntese).
- A insulina, sempre que houver excesso de carboidratos, estará presente. Ela desempenha papel importante no armazenamento de substâncias energéticas: um aumento de glicose originará, via insulina, formação de glicogênio no fígado. Haverá também formação de ácidos graxos e seu armazenamento nos tecidos adiposos, além de inibição da proteólise.

Química da Insulina

- Proteína pequena (51 aminoácidos – polipeptídeo) composta por duas cadeias de aminoácidos unidas por pontes dissulfeto.
- Possui seus genes de síntese localizados no cromossomo 11.
- Quando sintetizada, simultaneamente, haverá síntese do peptídeo C: marcador do nível de insulina.
- A insulina possui duas porções:
   - A: porção envolvida com respostas imunológicas;
   - B: porção envolvida com a atividade biológica.
- Sintetizada no retículo endoplasmático rugoso formando-se inicialmente um pré-pró-hormônio insulínico que é clivado originando um pró-hormônio e, enfim, a insulina (muito ativa).
- Esta clivagem ocorre no complexo de Golgi antes de serem armazenadas nas suas vesículas de secreção.
- A insulina possui meia-vida de 6 minutos sendo, exceção à insulina que se combinou com o receptor, depurada e degradada pela enzima insulinase (no fígado).

Ativação dos Receptores das Células-Alvo pela Insulina

- A insulina se fixa ao receptor mantendo-o ativado.
- O receptor de insulina é uma combinação de quatro subunidades ligadas por pontes dissulfeto (2 alfas + 2 betas). Há uma fosforilação das subunidades beta. Isto as transforma numa enzima ativada, proteína quinase local, causando uma série de fosforilações intracelulares.

Efeitos ao Estímulo da Insulina
1. 80% das células tornam-se permeáveis à glicose, exceção aos neurônios do sistema nervoso.
2. Aumento da permeabilidade celular a aminoácidos, potássio e fosfatos.
3. Lentamente, altera os níveis de atividades enzimáticas.
4. Mais lentamente ainda, aumentam a síntese protéica.

Efeito da Insulina sobre os Carboidratos

- Alimentação – gera um aumento da insulina com uma maior captação de glicose pelo fígado, tecido adiposo e músculos.

 Músculos: durante os exercícios físicos as fibras musculares tornam-se mais permeáveis à glicose. Também após uma refeição as fibras musculares ficam permeáveis à glicose. Se nestas duas situações a musculatura não utilizar toda a glicose a ela fornecida, haverá armazenamento no próprio músculo: glicogênio muscular.
 De forma geral: a insulina pode aumentar a taxa de glicose para dentro da célula muscular em pelo menos 15 vezes.
 Fígado: possui importante função, faz com que a glicose de uma refeição seja armazenada sob a forma de glicogênio.
 Quando há falta de alimento o nível de insulina começa progressivamente a cair junto com a glicemia ocorrendo quebra do glicogênio hepático para estabilização glicêmica.

Mecanismos de Captação da Glicose pelo Fígado

1. Insulina inativa a fosforilase hepática – enzima que quebra o glicogênio;
2. Insulina causa captação acentuada de glicose do sangue pelo fígado – aumenta a atividade da glicoquinase (fosforilação da glicose).
3. Insulina aumenta a atividade das enzimas que sintetizam glicogênio = glicogênio sintetase.
4. O efeito final da insulina é aumentar a quantidade de glicogênio hepático.

Quando o nível de glicose sangüínea cai abaixo dos níveis considerados normais (70-110mg/dL) haverá liberação do glicogênio hepático revertendo todos os processos acima descritos:
a) diminuirá o nível de insulina;
b) ocorrerá reversão da glicogênese.

Quando houver excesso de glicose, mais do que o fígado possa armazenar na forma de glicogênio, haverá síntese de ácidos graxos. Estes ácidos graxos seguem em direção dos tecidos adiposos = gordura.

Obs. As células cerebrais não sofrem ação da insulina, sendo elas mesmas, permeáveis à glicose. Os neurônios preferencialmente utilizam glicose para energia quando a glicemia chega em níveis entre 20-50mg/dL – choque hipoglicêmico.

Em resumo:

A insulina promove aumento da captação de glicose por todas as células, exceção ao neurônio!! Realiza deposição de ácidos graxos (gorduras) e inibe a gliconeogênese.

Efeito da Insulina sobre o Metabolismo das Gorduras

- Não atua de forma tão aguda quanto nos carboidratos.
- Insulina aumenta a utilização de glicose por todas as células do corpo o que diminui a utilização de gordura = “poupador de gorduras”.
- Insulina promove a síntese dos ácidos graxos quando houver aumento dos carboidratos e saturação no armazenamento de glicogênio.

Armazenamento de gordura no tecido adiposo:
1. Insulina inibe a LHS (lipase hormônio sensível): enzima que quebra os triglicerídeos.
2. Insulina promove o transporte da glicose par as células adiposas.

Na ausência de insulina:
1. lipólise da gordura armazenada;
2. ativação da LHS;
3. aumento dos ácidos graxos livres plasmáticos;
4. aumento do colesterol e dos fosfolipídios – situação que pode levar a uma aterosclerose;
5. aumento do ácido acetoacético; acetona e ácido beta-hidroxibutírico (corpos cetônicos) – situação que pode levar a uma cetose.

Obs. No diabetes esta cetose pode levar a uma acidose (cetoacidose) e coma.

Efeitos da Insulina sobre o Metabolismo das Proteínas

- Após refeição não apenas a glicose e ácidos graxos, mas também as proteínas são armazenadas nos tecidos.

1. Insulina junto com o GH aumenta o depósito de aminoácidos nas células;
2. Insulina aumenta tradução via mRNA;
3. Insulina inibe a depleção protéica (poupa aminoácidos);
4. No fígado – diminui a gliconeogênese.

Obs. Falta da insulina causa depleção protéica e aumento dos aminoácidos plasmáticos – causa grave do Diabetes Mellitus.

Integração Insulina e GH – Efeito Sinérgico

- Estes dois hormônios administrados separadamente não causam o grande efeito observado pelas suas associações. Quando associados possuem grande potencial no crescimento.

Controle da Secreção de Insulina

1. Estimulação pela glicose sangüínea – aumento da glicose = aumento da insulina.
a) pico agudo de insulina (já formada);
b) queda da insulina até nova formação;
c) pico prolongado.

2. Relação de feedback entre a concentração de glicose sangüínea e a taxa de secreção da insulina.
3. Outros controles:
a) aminoácidos (arginina) – aumenta insulina;
b) hormônios gastrointestinais – gastrina, CCK, secretina; ambos aumentam a secreção da insulina;
c) hormônios do SNA; GH; Cortisol e Glucagon – estes hormônios em níveis elevados estimulam as células beta pancreáticas.

Papel da Insulina na “Alternância” entre os Metabolismos de Carboidratos e Gorduras

- O aumento da insulina = utilização de carboidratos;
- A diminuição de insulina = utilização de gorduras (ácidos graxos).
- GH, Cortisol e Adrenalina realizam também esta “alternância”.

Glucagon e sua Funções

- Possui seus genes no cromossomo 2.
- Secretado pelas células alfa do pâncreas endócrino.
- Possui funções opostas à insulina – é hiperglicêmico.
- É um hormônio peptídico.
- Possui ação periférica muito pequena, agindo basicamente no fígado.

Efeito sobre a Glicose:

1. Quebra o glicogênio hepático (glicogenólise);
2. Gliconeogênese.

Mecanismo:

Glucagon – ativa adenilato ciclase – transforma ATP em AMPc – ativando uma proteína quinase que, por sua vez, ativa uma fosforilase b quinase que será transformada em fosforilase a quinase ativando a transformação de glicogênio em G1P, G6P e glicose.

Este mecanismo é um potente mecanismo amplificador.
Regulação da Secreção do Glucagon

1. Glicemia aumentada inibe a secreção do glucagon.
2. Efeito estimulador na presença de aminoácidos (mesma resposta observada para insulina).
3. Exercício exaustivo = aumento do glucagon.

Somatostatina (GHIH)

- Secretada pelas células delta do pâncreas endócrino.
- É um polipeptídeo.
- Estímulos:
   - Hiperglicemia;
   - Aminoácidos aumentados;
   - Ácidos graxos aumentados;
   - Aumento dos hormônios gastrointestinais.

- Inibições:
   - Inibem as células alfa e beta das ilhotas e também a secreção do GH;
   - Diminuem a motilidade estomacal;
   - Diminuem o trabalho gastrointestinal.

Função: Estender o período de tempo em que o alimento é assimilado no sangue. Evita exaustão do alimento, tornando-o disponível por mais tempo (inibições às células alfa e beta pancreáticas).

Resumo da Regulação da Glicose Sangüínea

- Normal: 70-110mg/dL.
- Resumo da Regulação:
   - Fígado funciona como um tampão no sistema da glicemia;
   - Insulina e glucagon trabalham em feedback;
   - Na hipoglicemia grave: haverá estímulo do hipotálamo e estímulo simpático.
   - Num período mais longo tanto o GH como o cortisol são secretados em resposta a hipoglicemia grave.

- Importância da manutenção da glicemia:
   - Fundamentalmente para alimentação adequada do cérebro.
   - Por outro lado não deve haver hiperglicemia já que a glicose aumenta a pressão osmótica do líquido extracelular desencadeando desidratação celular.
   - Além disso a glicosúria faz com que outros eletrólitos sejam perdidos, ao lado de quantidade excessiva de urina (desidratação).

Patologias

1. Diabetes Mellitus –
- Secreção diminuída de insulina pelas células beta pancreáticas.
- Hereditariedade é um aspecto importante.
- A obesidade diminui o número de receptores da insulina nas células-alvo da insulina por todo o organismo.
- Fisiopatologia do DM:
   - Diminuição da utilização de glicose por todo organismo.
   - Hiperglicemia – 300-1200mg/dL.
   - Mobilização de gordura e deposição de colesterol em paredes arteriais.
   - Depleção protéica.
   - Glicosúria: acima dos 180mg/dL.
   - Efeito desidratante da hiperglicemia – aumento da pressão osmótica pela glicose provoca desidratação – tendência ao choque circulatório.
   - Acidose e coma: aumento da concentração dos ácidos graxos no sangue = cetose – acidose e coma acidótico.
   - Há uma perda de sódio já que este íon é excretado junto aos corpos cetônicos e trocados por hidrogênio.
   - Outros sintomas:
      - Poliúria.
      - Polifagia.
      - Polidipsia.
     - Perda de peso.

Diagnóstico:
- Açúcar urinário.
- Glicemia (jejum).
- Hálito cetônico.
- Teste de tolerância à glicose.

2. Hiperinsulinismo –

- Muito mais raro que o Diabetes Mellitus.
- Normalmente causado por adenomas malignos nas ilhotas de Langerhans.
- Pode ocorrer o choque insulínico: tanto em pacientes com hiperinsulinismo como em diabéticos que administram muita insulina.
   - Alucinações;
   - Nervosismo intenso;
   - Sudorese intensa;
   - Tremores generalizados;
   - Convulsões;
   - Coma