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OS HORMÔNIOS METABÓLICOS DA TIREÓIDE

Tireóide

- Situação anatômica: anterior à traquéia, abaixo da laringe.
- Secreções:
  - T3: triiodotironina e T4 (tiroxina); calcitonina.
  - São hormônios relacionados com o metabolismo orgânico.
  - Estímulo hipotalâmico: TRH
  - Estímulo hipofisário: TSH.

- Formação e Secreção Hormonal:
  - 93% T4 e 7% T3.
  - Todo o T4 é transformado em T3 nos tecidos.
  - O T3 é quatro vezes mais potente que o T4, mas está presente em menor quantidade no sangue.

Anatomia:
  - Tireóide é composta por folículos fechados preenchidos por um colóide.
  - O componente principal do colóide é a tireoglobulina que contém os hormônios tireóideos.

Tireóide de aspecto normal.

Necessidades de Iodo

  - Necessidade de 50mg/ano do iodo = 1mg/semana.
  - Os iodetos são absorvidos no intestino e atingem a tireóide.

Bombas de Iodeto (seqüestro de iodo)

  - A primeira etapa de formação dos hormônios da tireóide é o transporte de iodeto do sangue para células glandulares e folículos da tireóide.
  - As células tireóideas possuem em sua membrana bombas de iodeto (concentram o iodeto em cerca de trinta vezes a circulação do sangue).

A Tireoglobulina e a Química do T3 e T4

  - Tireoglobulina é sintetizada pelos retículos endoplasmáticos rugosos e secretadas para dentro dos folículos.
  - Cada tireoglobulina possui 70 aminoácidos tirosina.
  - Tirosina + iodo = hormônios tireóideos.

Etapas de Formação:

1. Oxidação do íon iodeto: (I0 = I3) forma oxidada do iodeto + tirosina
- Para oxidação há uma enzima = peroxidase
2. Iodetação da Tirosina e Formação dos Hormônios Tireóideos:
- Fixação do iodo à molécula de tireoglobulina = organificação da tireoglobulina (enzima iodinase).

a) Tirosina + iodo = monoiodotirosina (MIT)
b) Tirosina + 2 iodo = diiodotirosina (DIT)
c) MIT + DIT = T3 (tri-iodo-tironina)
d) DIT + DIT = T4 (tetra-iodo-tironina ou tiroxina)

3. Armazenamento da Tireoglobulina:
- Cada molécula de tireoglobulina possuirá de 1-3 T4 e 1 T3 para cada 14 T4.
- Há quantidades dentro dos folículos suficiente para 2-3 meses.

Liberação Hormonal da Tireóide

- T3 e T4 são clivados da tireoglobulina e liberados no sangue.

Obs. Cerca de ¾ da tirosina iodetada na tireoglobulina ficam como MIT e DIT. Durante a digestão das tireoglobulinas para liberação hormonal, o MIT e o DIT também são liberados. Seu iodo é clivado pela enzima desiodase fazendo com que este iodo fique disponível = reciclagem.

Taxa diária de secreção de T3 e T4

- 93% T4 e 7% de T3: com o passar dos dias todo o T4 vai sendo desiodado originando o T3.
- Tônus = 35 microgramas de T3/dia.

Obs. O T3 (35 microgramas) é secretado por dia, mas outros 35 microgramas são transformados em T3-reverso (inativo) – segurança para as células.

Transporte de T3 e T4 para os tecidos

1. T3 e T4 chegando às células fixam-se às globulinas fixadoras do T4 (TBG);
2. Liberação lenta para as células dos tecidos (T4 é liberado mais lento do que o T3);
3. T4 possui um período longo de latência.

Função dos Hormônios Tireóideos nos Tecidos

- Causam transcrição nuclear de grande número de genes. Logo, em muitos locais, causam o aumento de células protéicas, enzimas e aumentam o metabolismo orgânico.
- Antes de agir nos genes: T4 – MIT = T3 (alta afinidade pelos receptores).
- Receptores aos T3 e T4 estão nos filamentos de DNA – Ativação gera alta taxa de transcrição.
- Metabolismo dos alimentos é aumentado; processos mentais são excitados e o crescimento acelerado (jovens).
- Estímulo ao número de mitocôndrias – Aumenta a taxa de síntese de ATP.
- Alta atividade da enzima sódio-potássio ATPase = alta quantidade de calor produzido.
Obs. Há um importante efeito dos hormônios tireóideos no crescimento: em crianças hipotireóideas há retardo do crescimento.

Aspectos moleculares do metabolismo da tireóide

   A partir da década de 80, a Engenharia Genética tem permitido um avanço significativo na compreensão dos aspectos hormonogenéticos da tireóide, em nível molecular. Genes envolvidos na síntese, armazenamento, secreção, transporte ou utilização do hormônio tireoideano (HT) são herdados, em geral, seguindo um padrão autossômico recessivo. As resistências ao HT fogem a esta regra geral, apresentando herança autossômica dominante e os defeitos na globulina transportadora de tiroxina (TBG) seguem herança dominante ligada ao X.
   Os vários programas de triagem neonatal para hipotireoidismo congênito têm apresentado uma freqüência muito consistente em torno de 1/4000 recém-nascidos. Os defeitos de síntese ocorrem em 10% dos casos, atingindo uma incidência de 1/25000 a 1/30000 nascimentos. Já a resistência ao HT é mais rara, acometendo 1/50000 recém-nascidos. A deficiência de TBG, na sua forma completa acomete 1/15000 recém-nascidos do sexo masculino, enquanto a forma parcial tem incidên cia de 1/4000.

Fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento e função da tireóide

Fator 1 de transcrição da tireóide (NKX2A ou TTF-1) – proteína nuclear com 38kDa, localiza-se no cromossomo 14q12-q21. É ativador dos genes da TG, TPO e TSHR. No pulmão, ativa genes de agentes surfactantes. Em seres humanos, sua haploinsuficiência leva a disfunção tireóidea congênita, distúrbios respiratórios e coreoatetose.

Fator 2 de transcrição da tireóide (FKHL15 ou TTF-2) – codificado por gene no cromossomo 9q22. É ativador dos genes da TPO e TG. Em seres humanos, mutações em homozigose levam a agenesia de tireóide, palato fendido, atresia de coana, epiglote bífida e cabelos arrepiados.

PAX-8 – Ativador dos genes TPO e TG. Mutações em heterozigose levam a hipotireoidismo, tireóide eutópica ou ectópica, hipoplasia ou rudimento cístico. Transmissão autossômica dominante, com penetrância provavelmente incompleta.

   A síntese de HT é estimulada pelo TSH (que apresenta uma subunidade alfa e uma subunidade beta), agindo no receptor de TSH (TSHR). Estímulo de proteíno quinase A (PKA) e fosfolipase C (PLC) levam à ação dos fatores de transcrição TTR-1, TTF-2 e PAX-8, promovendo aumento da diferenciação, crescimento e síntese hormonal. Uma bomba de iodeto (simportador NaI) promove altas concentrações de iodeto no interior da célula tireoideana, através de sua membrana basolateral. A tireoperoxidase é a promotora da organificação do iodeto, incorporando-o aos radicais tirosil da tireoglobulina. Mono e diiodotirosinas são sintetizados e, a partir daí, T3 e T4. Por hidrólise, os hormônios pré-formados são liberados para a circulação onde, ligados a proteínas transportadoras, atingem seus alvos, na sua forma livre, metabolicamente ativa. Os MIT e DIT não utilizados para a síntese de T3 e T4 são desalogenados e preserva-se, assim, o pool de iodeto intracelular. Um sistema de feed-back atua para regular os níveis séricos dos HT, tanto em nível hipotalâmico quanto hipofisário. As situações de resistência aos HT caracterizam-se por não realizarem este feed-back com eficiência, provocando elevação dos níveis de TSH e de T4. No caso de a resistência ocorrer somente a nível central, o quadro clínico manifesta-se com hipertireoidismo, enquanto, quando a resistência é também periférica, o quadro clínico é de hipotireoidismo.
   Os problemas tireoideanos podem ser causados em vários níveis, desde disfunções hipotalâmicas, até resistência aos HT, passando por defeitos de receptor de TSH e defeitos de síntese.
   Disgenesia hipotálamo-hipofisária – a glândula pituitária forma-se por invaginação do assoalho do 3º ventrículo e da bolsa de Rathke.Em camundongos, vários genes como o TTF-1, Hesx1, Lhx3 e Lhx4 são essenciais ao desenvolvimento normal daquela bolsa. Os genes PROP-1 e Pit-1 (no ser humano POU1F1) codificam proteínas expressas especificamente na hipófise embrionária. Estes dois fatores atuam seqüencialmente na mesma via, estimulando o desenvolvimento e proliferação de lactotrofos, tireotrofos e somatotrofos.

   Defeitos no receptor de TRH

   O receptor de TRH pertence à superfamília de receptores aliados à proteína G. Já foi descrito um menino com resistência completa de resposta de TSH e PRL ao TRH. Apresentava sintomas discretos de hipotireoidismo, baixa estatura e maturação óssea atrasada.

   Defeitos na subunidade beta do TSH - A subunidade alfa é idência à de outros hormônios glicoprotéicos (LH,FSH, hCG). Já a subunidade beta é diferente para cada um deles. Foram descritos três casos com hipotireoidismo onde, por comprometimento da subunidade beta e da subunidade alfa, o TSH encontrava-se totalmente inativo.

   Defeitos no receptor de TSH – o defeito pode ocorrer no próprio receptor ou em nível mais distal. Após interação com o ligante, o receptor ativa a adenilciclase gerando cAMP via proteína Gsalfa. Em concentrações mais elevadas, o TSH também é capaz de ativar a fosfolipase C (PLC) dependente de inositol fosfato, via proteína Gqalfa. Forma-se diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3). O DAG ativa a PKC, Ca 2+ fosfolípide dependente e o IP3 aumenta a concentração intracelular de Ca2+.
   Cada célula tireoideana apresenta 1000 receptores de TSH. O TSHR exibe atividade constitutiva, ou seja, mesmo sem o ligante (TSH), mostra atividade espontânea. Codificado pelo cromossomo 14, foi recentemente clonado.
Mutações com perda de função no gene do TSHR provocam a síndrome de resistência ao TSH. Por outro lado, o ganho de função pode estar associado a três situções: ativação do receptor hormonal na ausência do ligante (ativação constitutiva), aumento da sensibilidade ao agonista normal ou ampliação da especificidade.

    Defeitos na formação dos hormônios tireoideanos – cada um dos passos envolvidos na síntese de HT pode estar comprometido e levar a hipotireoismo, com graus variados de severidade.

a) defeito no transporte de iodeto;
b) defeitos na incorporação de iodeto e conjugação das iodotirosinas;
c) defeitos na geração de peróxido de hidrogênio;
d) síndrome de Pendred (surdez sensório-neural congênita, bócio e prova com perclorato positiva);
e) defeitos na síntese de tireoglobulina;
f) deficiência de desalogenase

O defeito enzimático mais freqüente envolve a tireoperoxidase (TPO)

Efeito sobre Mecanismos Específicos

1. Carboidratos:
- Aumento da captação de glicose pelas células;
- Aumento da glicólise e gliconeogênese;
- Aumento da liberação de insulina.

2. Gorduras:
- Acaba com as reservas de gorduras (perda de peso).

3. Colesterol:
- Diminuição do colesterol plasmático – aumento do colesterol biliar e fecal.

4. Vitaminas:
- Maior necessidade de vitaminas devido ao aumento das enzimas e co-enzimas.

5. Aumento da taxa metabólica.

6. Perda de Peso.

Obs. Os efeitos citados são na presença de um hipertireoidismo:
a) aumento do fluxo sangüíneo e débito cardíaco;
b) aumento da freqüência cardíaca;
c) diminuição da força do batimento cardíaco;
d) aumento da freqüência respiratória (necessidade de oxigênio aumentada);
e) aumento da secreção do trato gastrointestinal;
f) aumento da atividade cerebral.

Regulação da Secreção do Hormônio Tireóideo

- Controle se dá por feedback: Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide.
- O TRH é secretado pelo hipotálamo pela eminência média e através do sistema de vasos porta hipotalâmico-hipofisários atingem a adenohipófise. O TRH fixa-se aos receptores na hipófise ativando o sistema de fosfolipídio (2º mensageiro). Haverá o estímulo para a liberação do TSH. O TSH chega à membrana das células da tireóide ativando o sistema AMPc (2º mensageiro) fazendo com que ela clive a tireoglobulina liberando para a circulação sangüínea T3 e T4. Os níveis de T3 e T4 aumentam inibindo a secreção de TSH e TRH(?) por feedback negativo.

Obs. A temperatura serve como estímulo para a liberação do TRH (frio intenso). Os hormônios da tireóide são ditos termogênicos.

Substâncias que inibem a tireóide – Antitireóideas

1. Tiocianato: causa inibição competitiva no seqüestro de iodeto.
2. Propiltiouracil: impede a formação de hormônio a partir do iodo e da tirosina.

Doenças da Tireóide

1. Hipertireoidismo: aumento funcional e anatômico da glândula tireóide.
- Há diminuição do TSH e aumento do TSI (imunoglobulina tireóide-estimulante) que mantém ativados os sistemas do AMPc.
- Os pacientes podem apresentar exoftalmia.
- Tratamento: medicamentoso, remoção radioativa da glândula tireóide ou remoção cirúrgica da glândula tireóide (parcial ou total).


Exoftalmia por Hipertireoidismo

2. Hipotireoidismo: diminuição funcional da secreção hormonal da tireóide.
- Normalmente é um processo auto-imune com destruição da glândula.
- Ocorre “bócio endêmico” – aumento da glândula tireóide mesmo na falta do iodo, haverá estímulo do TSH e formação das tireoglobulinas – não haverá inibição ao TSH.
- Efeitos fisiológicos opostos ao hipertireoidismo.
- Mixedema pode estar presente: “bolsas” sob os olhos são observadas.
- Tratamento: comprimidos de tiroxina.


Bócio Multinodular evidente observado na figura acima.


Bócio Endêmico.

3. Cretinismo: extremo hipotireoidismo na vida fetal, período neo-natal e infância.