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MEMBRANA PLASMÁTICA NEURONAL

- As células que possuem uma membrana excitável são capazes de conduzir potenciais de ação.

- Um neurônio quando não esta conduzindo um impulso nervoso esta em estado de repouso. O meio intracelular de repouso neuronal fica em torno de -90mV, mantido por altas concentrações de potássio e baixas de cálcio e sódio.

- A água é o principal fluido neuronal, os íons que merecem maior destaque no equilíbrio do potencial de membrana incluem: sódio, potássio, cálcio e cloreto.

Membrana Fosfolipídica

- Composta por uma bicamada lipídica, semi-permeável com porções hidrofílicas e hidrofóbicas.

- Proteínas: formam enzimas, citoesqueleto e receptores – através de organizações primárias, secundárias, terciárias e quaternárias.

- Os canais protéicos formam canais iônicos transmembrânicos com extremidades apolares no interior do canal.

- As bombas iônicas são proteínas que utilizam ATP para realizarem transporte de íons. O exemplo mais comum é a bomba de Na-K ATPase.

- As moléculas de colesterol dão fluidez à membrana, dizemos que o neurônio possui semi-fluidez.

Movimento dos Íons

- Difusão: há tendência constante ao equilíbrio dos meios interno e externo – locais de baixa concentração e alta concentração criam um gradiente de concentração, tentando ser equilibrado por transportes transmembrânicos.

- Eletricidade: o gradiente elétrico atrai cátions para o lado negativo e o ânion para o lado positivo da membrana. Para que haja fluxo de íons deve haver DDP (diferença de potencial) entre os meios intra e extracelulares.

- Os ânions fixos no meio intracelular criam um ambiente negativo que atrai potássio para o interior neuronal até o equilíbrio entre o potencial negativo e a difusão de potássio.

- Frações de alterações nas concentrações iônicas intracelulares e extracelulares alteram em muito o potencial elétrico neuronal.

- A equação de Nernst calcula biofisicamente o potencial intracelular neuronal para cada íon.

- A equação de Goldman leva em conta a permeabilidade seletiva da membrana a diferentes íons.

- Canais de vazamento, bombas de sódio-potássio ATPase, trocadores de membrana mantém o potencial de repouso neuronal.

- Canais de potássio shaker não conseguem manter -80mV no repouso, logo podem ser responsáveis por algum tipo de epilepsia.

- O aumento da concentração de potássio extracelular leva a despolarização neuronal: os mecanismos de controle da concentração de potássio incluem o tamponamento do potássio pelos astrócitos (“tamponamento espacial de potássio”) e a própria barreira hematoencefálica (limita a variação da concentração iônica).

- Potencial de Ação: variam quanto à freqüência e ao padrão de transmissão. O potencial de repouso neuronal fica em torno de -65mV. O limiar de excitação possui valor que varia em torno de +20mV acima do valor do repouso ficando em torno de -45mV. A partir do momento que o potencial atinge o limiar de excitação, ocorrerá a despolarização (lei do “tudo ou nada”). Seguida por uma fase de repolarização e hiperpolarização.

- Os períodos refratários absolutos ocorrem no pico de despolarização, quando os canais de sódio ficam inativados, isto é, após serem abertos tornam-se inativados: mesmo com um estímulo acima do limiar de excitação não haverá despolarização.

- O período refratário relativo, segue o período refratário absoluto e difere da seguinte forma: um estímulo acima do limiar de excitação desencadeará um potencial de ação já que os canais de vazamento de sódio passaram do estado inativado para o estado fechado, podendo responder a um estímulo bem acima do habitual.

- Durante a despolarização há abertura dos canais de vazamento de sódio, seguido pela sua inativação e abertura dos canais de vazamento de potássio (repolarização). Alguns canais de cloreto abrem na fase final do potencial promovendo a hiperpolarização seguida do repouso. Diversos trocadores participam desse equilíbrio bem como as bombas de sódio e potássio ATPase e canais voltagem-dependentes (VOC).



- Estudos dos canais iônicos são realizados atualmente pela técnica de patch-clamp onde estuda-se isoladamente um canal de membrana.

- Acreditava-se até então que os potenciais de ação caminhavam sempre no sentido anterógrado (no sentido corpo celular – axônio). Hoje, no entanto, estudos mostram que os potenciais podem caminhar no sentido retrógrado havendo possibilidade de sinapse entre um dendrito e um corpo celular, por exemplo. Vale apenas lembrar que o potencial que caminhar num sentido terá que fazê-lo até uma região de sinapse já que a reversão desse potencial no sentido inverso é bloqueada pelo período refratário absoluto.

- Na região onde o axônio conecta-se com o corpo celular chamamos de Hillock, e nesta área há sete vezes mais canais de sódio voltagem dependentes comparado às outras regiões celulares.

- A região de sinapse é complexa contendo muitos canais iônicos e mecanismos de síntese de neurotransmissores intracelulares.

 

Complexa Estrutura Sináptica: diversos canais iônicos estão envolvidos.

 

- Conduções saltatórias propiciadas pelo nodos de Ranvier – “falhas” na bainha de mielina promovem uma condução nervosa bem mais rápida.

- As sinapses elétricas possuem transferências diretas de íons por junções do tipo gap – são conexões bidirecionais e bem rápidas. Os canais iônicos quase que tocam-se formando uma espécie de canal único denominado conéxon (formado por proteínas conexinas). Estas sinapses elétricas são abundantes nas células da glia, células musculares, células epiteliais e cardíacas.

- Já as sinapses químicas são mais complexas e necessitam de um maquinário apropriado para que realizem sua função, caracterizamos: um botão terminal (membrana pré-sináptica), mitocôndrias, vesículas contendo neurotransmissores. Uma fenda sináptica que separa a membrana pré-sináptica da membrana pós-sináptica: essa fenda possui cerca de 200-300A (20-50nm) e fibrilas que facilitam a interação entre o neurotransmissor e seu receptor tanto na membrana pré como na pós-sináptica. As sinapses químicas são mais complexas, mais elaboradas, como podemos observar, com conduções mais lentas e duradouras comparadas às sinapses elétricas.

 

Sinapses do SNC

 

- Sinapses do tipo I de Gray: a membrana pós-sináptica é mais espessa que a membrana pré-sináptica – são geralmente sinapses excitatórias.

- Sinapses do tipo II de Gray: a membrana pré e pós sináptica são simétricas, geralmente associada a sinapse inibitória.

 

Junção Neuromuscular

 

- Ocorre entre um axônio de um neurônio motor da medula espinhal e uma fibra muscular esquelética. Esta região fica conhecida como placa motora.

- Há liberação de ACh que atuará nos receptores muscarínicos ativará um influxo de cálcio que promoverá, no músculo, sua contração.

Transmissão Sináptica Química: diversas classes de neurotransmissores são conhecidas.

- Classe I: Acetilcolina.

- Classe II (sintetizado no botão terminal do axônio): Aminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina).

- Classe III (sintetizados no botão terminal do axônio): Aminoácidos (glutamato, aspartato, GABA, glicina)

- Peptídeos (sintetizados no RER do soma): liberados como grânulos secretores (moléculas grandes: CCP, NPY, Substância P, ACTH, TSH, GnRH, PRL, GHIH. Enk)

- Classe IV: NO (neuromodulador).

 

Obs. Os neurônios sintetizam apenas um único tipo de aminoácido, nunca dois tipos devido à possibilidade de degradação enzimática.

 

a)  Síntese e Armazenamento do neurotransmissor: os neurônios possuem enzimas específicas para a síntese da molécula que atinge o botão terminal entrando nas vesículas.

Liberação do neurotransmissor: a entrada de cálcio no terminal axonal desencadeia a exocitose do conteúdo das vesículas. Canais de cálcio voltagem dependentes

b)  presentes na zona ativa (região de contato entre a vesícula e a membrana neuronal) promove a liberação do conteúdo vesicular – Interação molecular: SNARE-SNAP45. A vesícula é recuperada por endocitose e se recarrega.

c)  Receptores para os neurotransmissores: canais iônicos, proteína G, tirosino-quinase. Os auto-receptores estão na membrana pré-sináptica e, geralmente, inibem a liberação do neurotransmissor (controle por feedback negativo). Um mesmo neurotransmissor, poderá causar efeitos bem diferentes dependendo do tipo de receptor presente no tecido.

d)  Classificação do Efeito: entrada de sódio pelo canal iônico excita a célula desencadeando um potencial pós-sináptico excitatório (PPSE), aproximando a celula do limiar de excitação. Caso o influxo não seja de sódio mas de cloreto ou mesmo potássio, a célula se afastará do limiar de excitação desencadeando um potencial pós-sináptico inibitório (PPSI).

e)  Reciclagem e Degradação do neurotransmissor: a remoção do neurotransmissor ocorrerá por difusão simples da fenda sináptica, transportadores específicos protéicos de membrana (pré-sináptica) ou ainda sofrerá degradação enzimática na própria fenda sináptica.

Diversas funções, muitas ainda desconhecidas, atribuídas aos neurotransmissores.

 

Integração Sináptica

 

- Computação neural: integração de diversos estímulos transformando-o num único – potencial de ação.

- Somação de PPSE: numa transmissão neuromuscular basta uma despolarização para a contração da fibra já que no sistema nervoso central deve haver uma interação de diversos PPSE (interações sofisticadas). Somação temporal: adicionamos PPSE gerados numa mesma sinapse. Somação espacial: adicionamos PPSE gerados simultaneamente em muitas sinapses.

- Os estímulos devem caminhar pelo dendritos até o soma, daí atingindo a zona de gatilho (Hillock), para então, despolarizar o axônio. Quanto mais longe o dendrito estiver do Hillock, menor será a intensidade do PPSE que chegará ao axônio. Alguns dendritos possuem canais de sódio, potássio, cloreto ativados por neurotransmissores, sendo amplificadores dos PPSEs.

- PPSI e Inibição por derivação (Shunting) – o PPSI de modo geral é uma corrente inibitória podendo ser ativada por GABA, glicina, canais VOC de cloreto – causarão hiperpolarização. A inibição por derivação ou shunt sináptico ocorre quando um neurônio dispara um PPSE mas próximo ao soma uma PPSI é disparado anulando o PPSE inicial. O neurônio não registra um potencial de ação.

- Modulação sináptica: influencia de sinapses que modulam o PPSE e o PPSI, geralmente acopladas a receptores metabotrópicos que ativam canais iônicos voltagem diferente.

- Alguns fatores como pH e hipóxia alteram os padrões das sinapses.

- Há convergência de sinal e ou divergência de sinal com respectivas amplificações.