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CONCEITOS GERAIS E NECROSE

Saúde: estado de perfeita adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico ou social em que se vive, sentindo-se bem e sem apresentar sinais ou alterações orgânicas evidentes.

Doença: é um estado de falta de adaptação ao ambiente físico, psíquico ou social, no qual o indivíduo sente-se mal (apresentando sintomas) e explicita alterações orgânicas evidenciais.

Adaptação - Homeostasia: prioridade geral dos organismos que se relaciona com a capacidade de ser sensível às variações do meio ambiente e de produzir respostas capazes de adaptá-lo.

Síndrome: reunião de sinais e sintomas ou uma combinação de lesões sem os quais a doença não pode ser diagnosticada.

Importante na Patologia identificar alguns tópicos sempre que considerarmos uma doença:

- Etiologia: causa da doença, sua origem. Devemos considerar fatores intrínsecos ou genéticos; fatores extrínsecos ou ambientais; fatores idiopáticos ou essenciais (sem causa definida); iatrogenia (provocado no paciente por condutas médicas por exemplo).
- Patogenia: seqüência de eventos na resposta das células ou tecidos ao agente etiológico.
- Anatomia Patológica: verificação das alterações morfológicas, estruturais causadas pela doença aos tecidos e órgãos. Através de exames histopatológicos e citopatológicos é realizado o diagnóstico e terapêutica. Histopatologia: exame macroscópico e microscópico de tecidos obtidos do paciente vivo (peças cirúrgicas – observar: peso, medidas, cor e consistência da peça) ou biópsias.
- Biópsias: fragmento de tecido obtido por excisão, incisão, raspagem ou punção. Material recolhido deve ser fixado.
- Fisiopatologia: alterações da fisiologia normal do órgão apresentando sinais e sintomas clínicos.

Homeostase normal: trabalho celular determinado por suas informações genéticas.

    - Exemplo de alteração: hipertrofia muscular e atrofia muscular.
    - Quando o estímulo ultrapassa o “limite” celular a adaptação torna-se impossível: lesão celular.
        - Estímulo reversível – Estímulo Irreversível – Morte Celular
        - Estímulos excessivos continuados como tempo prolongado de hipóxia ou mesmo anóxia; isquemias; infecções; toxinas e reações auto-imunes.

Morte Celular:
    a) Necrose ou Necrose de Coagulação: tumefação intensa ou ruptura celular, desnaturação protéica e coagulação seguida de degradação das organelas celulares.
    b) Apoptose: ativação do “suicídio celular”. Há prejuízo mínimo dos tecidos redundantes. Desencadeada de modo fisiológico e ou patológico.
    c) Oncose: termo que refere-se ao estado que antecede a necrose e difere da apoptose.

Lesões Comprometem:
    a) Parênquima e Estroma: não-letais, letais, irreversíveis ou reversíveis.
    b) Componentes Intracelulares ou Intersticiais: substância fundamental amorfa, fibras elásticas ou colágenas.
    c) Circulação Sangüínea e Linfática: hiperemia, infarto, edemas, trombos, êmbolos e hemorragias.

Divisão das Doenças:
    a) Congênitas: de causa genética. Com a biologia molecular muito tem se descoberto a respeito do fundo genético das doenças.
    b) Adquiridas: distúrbios imunológicos, infecções, alterações vasculares e metabólicas, iatrogenias e doenças psiquiátricas.

Obs. Esta divisão torna-se muito relativa se considerarmos que mesmo as doenças adquiridas contam com fatores de predisposição orgânica aumentada.

Causas de Lesões Celulares –

    Desde traumatismos grosseiros até causas endógenas como carência sutil de uma enzima vital por exemplo.

        1. Privação de Oxigênio: hipóxia acometendo a respiração aeróbia celular, diferente da isquemia que caracteriza-se pela perda do fluxo sangüíneo (suprimento) por redução do fluxo arterial normal ou drenagem venosa. Na hipóxia ocorre produção glicolítica de energia (glicogenólise) enquanto que na isquemia há perda desta oferta de substrato.
Graus de Lesão: Isquemia >> Hipóxia (causas: insuficiência cardiorespiratória ou anemias por exemplo).
        2. Agentes Físicos: traumatismos mecânicos, extremos de temperatura (queimaduras – hiper ou hipotermia), variações de pressões atmosféricas, radiação e choque elétrico.
        3. Agentes Químicos e Drogas: glicose, sal em concentrações hipertônicas podem lesar uma célula. Oxigênio é o responsável pela formação de radicais livres e lesões na membrana plasmática, venenos, toxinas bacterianas, etc.
        4. Agentes Infecciosos: desde vírus à grande tênias.
        5. Reações Imunológicas: processos inflamatórios, reações anafiláticas e doenças auto-imunes.
        6. Anormalidades Genéticas: lesões genéticas associadas a malformações congênitas como por exemplo erros inatos ao metabolismo, anemias falciformes e síndrome de Down.
        7. Desequilíbrios Nutricionais: deficiências protéico-calóricas, vitaminas. Alguns distúrbios como anorexia nervosa, inanição, obesidade, aterosclerose podem lesar irreversivelmente a célula.

Lesões e Necroses Celulares –

- Duração e intensidade do estímulo nocivo: a duração de uma hipóxia e a intensidade deste quadro determinam a lesão celular.

- Tipo, estado e adaptação celular: células do músculo da perna podem suportar maior falta de nutrientes do que as células do miocárdio ou do cérebro por exemplo. Variações da resistência celular em indivíduos diferentes deve ser considerada.

- Sistemas particularmente vulneráveis:
        1. Integridade da membrana celular: dependente da homeostase iônica e osmótica celular.
        2. Respiração aeróbia: envolvimento da fosforilação oxidativa mitocondrial e produção de ATP.
        3. Síntese protéica.
        4. Preservação do material genético celular.

- Qualquer que seja o ponto da lesão à célula, haverá lesões secundárias devido a inter-relação estrutural celular.
- Alterações morfológicas só aparecem quando um sistema bioquímico fundamental for atingido.

Mecanismo Bioquímicos Essenciais à Sobrevivência Celular – locais de acometimento mais vulneráveis: glicólise, ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa.

Morte Celular por Necrose –

    a) Depleção de ATP: ATP é produzido pela fosforilação oxidativa e pela via glicolítica. Órgãos com capacidade glicolítica como o fígado levam vantagem numa situação de diminuição de ATP. Depleções de ATP e queda da síntese de ATP levam a lesões tóxicas e isquêmicas.
    b) Oxigênio e radicais livres derivados da reoxigenação: o oxigênio molecular é quebrado em água oferecendo ao meio energia celular e também formas parcialmente reduzidas de oxigênio (são espécies de oxigênio reativos – radicais livres) com potencial para causarem lesões celulares. O sistema de remoção destes radicais, quando em desequilíbrio, chamamos de estresse oxidativo.
    c) Perda da homeostase de cálcio: o cálcio intracelular é armazenado nas mitocôndrias e retículo endoplasmático em baixa concentração neste último. O gradiente é regulado pela bomba cálcio-magnésio ATPase. Durante um processo de isquemia há aumento do cálcio citoplasmático com aumento da permeabilidade da membrana e ativação de fosfolipases, proteases, ATPases e endonucleases.
    d) Defeitos na permeabilidade da membrana.
    e) Lesões mitocondriais irreversíveis: células são dependentes do metabolismo oxidativo. Lesões irreparáveis na mitocôndria por aumento de cálcio e ceramídeos levam à morte celular. A lesão é expressa com a formação de um canal de alta condutância = transição da permeabilidade mitocondrial (TPM). O fenômeno da TPM ocorre na membrana interna mitocondrial com perda da manutenção do potencial para fosforilação oxidativa e morte celular. Há extravasamento de citocromo C para o citossol com indução ao mecanismo de apoptose celular.

Disfunção mitocondrial induzida por vários mecanismos causando TPM e extravasamento do citocromo c.

Lesões Isquêmicas e Hipóxicas:
    - São as lesões mais comuns na medicina clínica.
    - Isquemia causa maior dano celular do que a hipóxia (já comentado).

Tipos de Lesões Isquêmicas: (privação de oxigênio / acometimento da via glicolítica)

- Num período inicial de tempo a lesão é reparável (reversível) = lesão isquêmica reversível.
- Com o tempo de isquemia progredindo, haverá um “estágio sem retorno” = lesão isquêmica irreversível.
- Sob certas situações o reparo do fluxo sangüíneo para células isquêmicas exarceba a lesão aumentando seu ritmo de progressão. Este fenômeno paradoxal é observado no infarto agudo do miocárdio e isquemia cerebral = lesão de isquemia / reperfusão.

    a) lesão celular reversível:
        i. Diminuição da respiração aeróbia = diminuição da fosforilação oxidativa.
        ii. Diminuição da atividade da bomba sódio-potássio ATPase ouabaína dependente = tumefação celular.
        iii. Aumento da glicólise anaeróbia devido a falta de oxigênio = aumento do ácido lático e fosfatos com acidose e diminuição do glicogênio.
        iv. Há desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso com perda da síntese protéica.
        v. Se o processo continuar haverá formação de “bolhas” na superfície celular com desaparecimento das vilosidades = Degeneração Hidrópica.

    b) Lesão celular irreversível: os marcos morfológicos deste tipo de lesão incluem tumefação das mitocôndrias, dos lisossomos e lesão extensa da membrana plasmática.
        i. Há influxo maciço de cálcio para o interior da célula (principalmente se a região for reperfundida).
        ii. Os lisossomos rompem-se liberando enzimas que degradam a própria célula (RNAses e DNAses).
        iii. O núcleo celular sofre picnose – cariorréxis – cariólise.
        iv. Após a morte celular haverá degradação dos componentes celulares por hidrolases ácidas sendo fagocitados e resíduos de ácidos graxos são calcificados – Degeneração gordurosa = Esteatose.
        v. Importância clínica: neste processo de morte celular haverá liberação de enzimas intracelulares para o plasma – Por exemplo: o miocárdio infartado libera enzimas como transaminases, degeneração lática e creatinoquinases.

Ponto sem retorno: a morte celular se dá de fato quando houver incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (depleção de ATP) e perda das funções da membrana plasmática.
Na tentativa de reperfusão há geração de radicais livres reativos além de uma maciça entrada de cálcio nas mitocôndrias levando a necrose de coagulação.

Fontes e conseqüências do aumento do cálcio citosólico na lesão celular.

    c) lesão de isquemia-reperfusão: a reperfusão pode provocar perda da integridade celular em células isquêmicas estruturalmente intactas.
        i. Há geração de radicais livres na reoxigenação.
        ii. TPM ativada por radicais livres.
        iii. Migração de leucócitos aumentando o processo inflamatório na região isquêmica através de citocinas.

Representação esquemática de (A) uma célula normal; (B) lesão reversível e (C) lesão irreversível.

Lesão celular induzida por radicais livres:

    1. Absorção de radiação (raios UV, raios X).
    2. Metabolismo enzimático de substâncias endógenas ou exógenas (drogas).
    3. Reações de oxi-redução nos processos celulares normais.
    4. Metais como ferro e cobre atuam como catalisadores na formação de radicais livres.
    5. Óxido nítrico.

Reações que causam lesões celulares na presença de radicais livres:

    1. Peroxidação lipídica das membranas.
    2. Alteração das proteínas pela oxidação.
    3. Lesão do DNA causando envelhecimento celular e malignidade da mesma.

Inativação dos Radicais Livres:

- Antioxidantes – Vitaminas E, A, glutationa.
- Proteínas transportadoras – transferrina e ferritina.
- Enzimas – catalases, superóxido-dismutase e glutationa-peroxidase.

Obs. PENSE NISSO: No início de uma lesão tecidual temos uma acidose (pH diminuído) mas na evolução desse processo, devido à saturação das hidrolases ácidas, teremos um pH neutro e progressivamente mais básico (alcalino).

Formação de radicais livres (espécies reativas do oxigênio) e mecanismos antioxidantes biológicos.

Lesão Química –

As lesões químicas são induzidas por dois mecanismos de forma geral:
        1. substâncias químicas combinam-se com componentes celulares danificando-os – por exemplo: cloreto de mercúrio, cianeto.
        2. substâncias biologicamente inativas tornam-se metabólitos tóxicos devido a ação do citocromo P450 – enzima de metabolismo hepático.

Obs. O tetracloreto de carbono (CCl4) forma um radical livre muito reativo danificando a membrana plasmática hepática com calcificações de resíduos de ácidos graxos – Esteatose Hepática. Já o Paracetamol sofre ação do citocromo P450 formando metabólitos extremamente tóxicos levando a grave hepatotoxicidade, freqüentemente associamos antioxidantes quando o utilizamos.

Morfologia da lesão celular reversível e necrose –

    1. Lesão reversível: observamos tumefação celular (edema) e degeneração gordurosa (ocasionadas por lesões isquêmicas, tóxicas ou metabólicas) – há o aparecimento de vacúolos lipídicos.
    2. Necrose: lesão irreversível celular levando a morte da mesma. A necrose mais comumente observada e descrita denomina-se necrose de coagulação:
        a. Há digestão enzimática celular (autólise – por enzimas da própria célula – ou heterólise – por enzimas de outras células como leucócitos por exemplo);
        b. Há desnaturação protéica com coagulação das mesmas;
        c. Eosinofilia aumentada;
        d. Citoplasma vacuolizado (roído) com degeneração das organelas;
        e. Padrões de lesões nucleares:
            i. Picnose: retração do DNA.
            ii. Cariorréxis: núcleo torna-se picnótico e ainda mais retraído.
            iii. Cariólise por atividade da DNAse.
- Tipos de necroses: chamamos de necrose primária a necrose de coagulação enquanto que na necrose onde predomina o processo de digestão enzimática dizemos necrose liquefativa.
- Considerações gerais sobre o processo necrótico:
    - Macroscopia: o tecido apresenta-se branco à negro (gangrena); perda do brilho; consistência do órgão é variada.

- Necrose de Coagulação: há contorno celular – arquitetura da célula é mantida – típica de lesões hipóxicas.
- Necrose Liquefativa: típica de lesões bacterianas e fúngicas; ocorre em lesões por hipóxia cerebral (exceção); a liquefação digere as células mortas; o pus é um achado comum nas infecções. O aspecto macroscópico mostra um tecido amolecido em determinada área com formação do abscesso e uma via de drenagem = fístula. O material necrótico liquefeito (pus) enclausurado em área circunscrita denominamos empiema (envolvendo todo o órgão). Uma consideração importante a se fazer diz respeito ao empiema: ele não necessita obrigatoriamente do abscesso!! Observamos muito freqüentemente um empiema nos casos de pneumonia onde há acometimento do órgão como um todo mas não necessariamente há uma região contendo um abscesso.
- Necrose Caseosa: há uma resposta inflamatória granulomatosa crônica; é uma forma distinta de necrose de coagulação; freqüentemente observamos em infecções tuberculosas (Micobacterium tuberculosis); área de necrose apresenta-se esbranquiçada e esburacada semelhante à superfície de um queijo. A arquitetura tecidual é destruída.
- Necrose Gordurosa: também chamada de esteatonecrose já que observa-se calcificações de ácidos graxos na superfície do órgão, é importante diferenciar de esteatose (lesão que acomete a célula e não a superfície do órgão). Há saponificação da gordura sendo observada na pancreatite aguda (liberação de lípase no interior do órgão) e cavidade peritoneal (peritonite) além da glândula mamária.
- Necrose Gomosa: observada na sífilis terciária congênita (Treponema pallidum) sendo característica da resposta inflamatória aguda com presença de material amorfo.
- Necrose Gangrenosa: é uma forma de necrose de coagulação acometendo um único membro. Pode ser subdividida em necrose seca (isquemia – aspecto negro); necrose úmida (apresenta necrose liquefativa); necrose gasosa (há presença de Clostridium spp.).

Manifestações Clínicas das Necroses –

- Hipofunção;
- Formação de tecido fibroso (cicatrização);
- Infecção bacteriana (diminuição da atividade imunológica no local);
- Liberação dos conteúdos das células necróticas – autólise;
- Febre e polimorfonucleares (neutrófilos);
- Ulceração e tumefação (edema).

Evolução das Necroses:
- Reabsorção por macrófagos dos tecidos vizinhos;
- Drenagem: expectoração e fístulas;
- Cicatrização: tecido fibroso e hipofunção aumentada;
- Calcificações distróficas;
- Encistamento: no sistema nervoso central há encistamento por astrócitos – material é enclausurado para ser fagocitado.

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