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ADAPTAÇÕES CELULARES E ACÚMULOS

Conceitos gerais:
    1. Hipertrofia: aumento do volume celular
    2. Hiperplasia: aumento do número de células
    3. Atrofia: diminuição do tamanho celular
    4. Metaplasia: alteração celular – alteração da diferenciação celular
    5. Acúmulos Intracelulares: armazenamento de substâncias
            a. Substâncias normais: lipídios, proteínas, glicogênio e ferro.
            b. Produtos endógenos anormais: proteínas geradas por genes alterados.
            c. Produtos exógenos: agentes ambientais como antracótico e fuligem.

Mecanismos celulares de adaptações: up/down-regulation de receptores.
    A) Hiperplasia:
    - Aumento do número de células capazes de se dividir.
    - Hiperplasia e hipertrofia ocorrem juntas freqüentemente.
    - Inibidores do crescimento celular: beta-TGF.

    A1) Hiperplasia Fisiológica:
            - Hormonal: glândula mamária
            - Compensatória: quando parte de um órgão é removido (hepatectomias parciais, por exemplo) há aumento de sinalizadores como FN-(kappa)B, STAT, ativando o ciclo celular.

Exemplos de hiperplasias: pó fatores de crescimento como a ligação entre HGF-cMet (receptor) – mitógeno hepático sendo também influenciado pelos fatores alfa-TGF e EGF (fator de crescimento epidérmico). Citocinas como IL-6 e alfa-TNF também influenciam no processo positivamente enquanto que o beta-TGF comporta-se como inibidor do crescimento.

A2) Hiperplasia Patológica:
    - Estimulação hormonal excessiva.
    - Estímulo das glândulas endometriais por desequilíbrio entre o estrógeno e a progesterona.
    - Hiperplasia patológica sob estímulo continuado transforma-se em uma neoplasia.
    - Processo mostra-se fundamental em cicatrizações de feridas.

    B) Hipertrofia: aumento do tamanho celular = aumento do órgão.
    - Hormonal: útero gravídico (hipertrofia fisiológica); mamas (sob ação da prolactina e do estrógeno)
    - Sobrecarga hemodinâmica: músculo cardíaco (hipertrofia patológica). Há alteração fenotípica (genes induzidos). Indução por fatores mecânicos e fatores tróficos (agentes vasoativos) alteram a secreção de peptídeo natriurético atrial e transformação da cadeia alfa em cadeia beta do MHC (cadeia da miosina).

    C) Atrofia: diminuição do tamanho celular.

C1) Fisiológica: embriogênese.
C2) Patológica: por redução da carga de trabalho (membro fraturado, por exemplo); perda da inervação (lesão nervosa) com redução do tônus fisiológico; diminuição ou mesmo falta total do fluxo sangüíneo da região; nutrição inadequada (haverá uso inadequado do músculo como fonte de energia); perda da estimulação endócrina (atrofia fisiológica); envelhecimento (atrofia senil) ocorrendo naturalmente no cérebro e no coração; atrofia por pressão (compressão tecidual) observado por exemplo em tumores benignos. A via da ubiquitina-proteassoma é uma das vias de degradação protéica resultando numa diminuição do metabolismo celular. Importante observar que a célula atrófica não é uma célula morta, ela só esta com seu metabolismo reduzido!

    D) Metaplasia: alteração reversível do tipo celular adulto. Caracteriza-se por uma espécie de adaptação a um estímulo. O epitélio colunar normal (secretor) é transformado em metaplasia escamosa (perda da secreção mucosa) podendo transformar-se em neoplasia.
- metaplasia do tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso, ósseo ou adiposo. Por exemplo a miosite ossificante. Há uma alteração na programação gênica das células pluripotenciais.

E) Acúmulos Intracelulares: freqüentemente localizam-se dentro dos lisossomos.

E1) Constituintes celulares normais acumulados em excesso como carboidratos, água, lipídios e proteína.
E2) Substâncias anormais (minerais e toxinas).
E3) Pigmentos.

Processo de acúmulo intracelular:
- Substâncias endógenas produzidas normalmente mas a taxa de metabolização é inadequada.
- Defeito genético: acúmulo de substâncias endógenas e exógenas.
- Depósito de substância exógena: acúmulo de partículas de carbono, sílica.

Lipídios –

- Triglicerídeos, colesterol, ésteres de colesterol e fosfolipídeos.
- Esteatose (degeneração gordurosa)
    - Acúmulo anormal de triglicerídeos intracelulares.
    - Fígado, coração e rim.
- Fígado: esteatose intensa pode alterar uma função vital celular – precede a morte celular. Mostra-se como um vacúolo claro (pouco denso).
- Coração: hipóxia moderada origina faixas de depósito gorduroso no músculo cardíaco, as hipóxias mais profundas originam depósitos mais uniformes.
- Colesterol e ésteres de colesterol: utilizados para síntese de membrana.
- Acúmulos:
    - Aterosclerose: células da túnica íntima repletas de vacúolos lipídicos.
    - Xantomas: aglomerados de células espumosas no tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões = massas tumorais (xantomas).
    - Inflamações e Necrose: encontra-se macrófagos espumosos (amarelados).
    - Colesterolose: acúmulo de macrófagos espumosos na lâmina própria da vesícula biliar.

Proteínas –

    - Gotículas eosinofílicas arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma. Os acúmulos são incapazes de serem metabolizados:
- Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais: proteinúrias com gotículas hialinas róseas.
- Síntese excessiva de proteínas secretoras normais: reticulo endoplasmático distribuído com grandes inclusões eosinofílicas = corpúsculos de Russell.
- Defeitos do dobramento das proteínas:
    - arranjos na configuração das proteínas
    - há intermediários neste processo de arranjo protéico que são vulneráveis à agregação (agregações).
    - proteínas moleculares auxiliam no dobramento adequado. Alterados por calor, estresse = agregados = lise celular.

Obs. Proteínas do choque térmico (hsp70 e hsp90) evitam o dobramento errôneo.

- Defeito na alfa1-antipripsina = lentifica o dobramento – Enfisema pulmonar
- Retardo na dissociação de uma proteína do canal de cloreto e seu protetor = dobramento anormal = Fibrose Cística
- Agregação protéica anormal = doenças neurodegenerativas (Alzheimer, Huntington, Parkinson) e amiloidoses

Glicogênio –

- Defeitos nos metabolismos da glicose (diabetes mellitus) e do glicogênio = Acúmulos.
- São vacúolos claros no citoplasma das células.
- Acúmulos nos rins (túbulos proximais e alça de Henle), fígado e coração.

Pigmentos –

Exógenos: carbono acumulado em macrófagos pulmonares origina um pulmão escurecido, dito antracose. Pode ocorrer, em decorrência deste processo, enfisema pulmonar, fibrose e doença pulmonar grave = pneumoconiose do trabalhador do carvão. Tatuagens também são exemplos de acúmulos exógenos de pigmento.
Pigmentação exógena: carvão – antracose; sílica – silicose; amianto – asbestose; ferro – siderose; chumbo – plumbose (saturnismo): gengivas tornam-se azulados e danos graves ao sistema nervoso central ocorrem.

Endógenos:

Lipofuscina (pigmento insolúvel) – corresponde a sinais de lesões por radicais livres e peroxidação lipídica – natural do envelhecimento. Possui coloração castanho-amarelado. Tecidos lábeis (alto índice de renovação celular) = baixa lipofuscina; tecidos permanentes (neurônios, não entrando em mitoses) = aumento de lipofuscina; tecidos estável (baixo índice de renovação celular – coração, fígado e músculo esquelético) = aumento muito da lipofuscina.

Obs. No cérebro há uma proteção mais intensa contra oxidação.

Melanina – pigmento preto-acastanhado à negro configurando colorações a pele, olhos, e substância cinzenta do sistema nervoso. Quando amarelada é chamada de feomelanina (feocromocitoma) – formado quando a tirosinase oxida a tirosina em diidroxifenilalanina.
    - A coloração da pele é composta pelo pigmento carotenóideo, melanina, hemoglobina + oxidação e hemoglobina mais gás carbônico.
    - A síntese de melanina se dá por células denominadas melanócitos contendo melanossomas situados entre a derme e a epiderme. Os melanossomas migram para as vilosidades destes melanócitos unindo-se aos queratinócitos – Objetivo: proteção da pele contra radiações UVA e UVB por exemplo.

Distúrbios:

- Focais:
    - Excesso: sardas, cloasmas (escurecimento das mamas e face em mulheres grávidas por alterações hormonais);
    - Falta: vitiligo (etiologia desconhecida) e doença de Albright (manchas café-com-leite).

- Generalizados: síndrome de Cushing (excesso) e albinismo (falta).

Hemossiderina – amarelo a castanho-dourado derivado da hemoglobina. É decorrente de um excesso local ou sistêmico de ferro = grânulos de ferritina (hemossiderina). Presente em hemorragias grosseiras (aumento do ferro local); equimoses (onde o sangue passa de azul-avermelhado para azul-esverdeado – onde temos biliverdina transformada em bilirrubina – e amarelo dourado) – ferritina e hemossiderina; hemossiderose onde há depósito de hemossiderina devido a transfusões sangüíneas, ferro alimentar ou mesmo anemias hemolíticas, o depósito excessivo da hemossiderina causa a hemocromatose indicativa de lesão hepática e pancreática ou fibrose hepática podendo ainda ser indicador de diabetes mellitus e insuficiência cardíaca. Há um aumento na absorção do ferro caracterizando a hemocromatose.

Déficit de ferro: má absorção (uso de antiácidos por exemplo altera o pH); diarréias agudas (pacientes HIV positivos); SPLUE (alergia ao glúten: causando déficit nutricional importante).
Hemossiderose: acúmulo de ferro nos tecidos com depósito de hemossiderina. O depósito excessivo = Hemocromatose (aumento da absorção do ferro).

  • Radicais Livres: formas de radicais encontrados
  • Superóxido (SOD)
  • Hidroxila
  • Peróxido de Hidrogênio (Catalase)
  • Radical Singlet

    - Patogenia: os radicais livres quebram as insaturações da cadeia carbônica – há lipoperoxidação da membrana plasmática – alteração da permeabilidade – processo necrótico + esteatose.

Bilirrubina: provém da hemoglobina não contendo o ferro como adjuvante. Seu excesso causa a conhecida icterícia.
O esquema abaixo mostra o metabolismo da hemoglobina esquematizando a síntese do HEME e sua degradação. Lembrar que os acúmulos desse composto levam a situações muito graves como icterícias neonatais (normais por imaturidade hepática) e também situações extremas como Kernicterus onde a bilirrubina é muito elevada (>20mg/dL) sendo acumulada nos tecidos nervosos.
Devemos ainda observar que esse metabolismo todo elaborado, com diversos precursores, favorece a eliminação de precursores lipossolúveis por via renal na forma de urobilina e por via fecal na forma de estercobilina.

Icterícia:
    - Pré-hepática: há predomínio da bilirrubina indireta
        - Anemias Hemolíticas
        - Deficiências de carreadores na membrana canalicular do hepatócito
        - Deficiência da enzima glicuronil transferase.

    - Intra-hepática: há predomínio da bilirrubina direta
        - Hepatites
        - Colestases (cálculos obstrutivos na drenagem da bilirrubina – refluxos são observados).

Obs. Nos distúrbios hepáticos onde a etiologia é indefinida (pré-hepático e ou intra-hepático) faz-se a dosagem da fosfatase alcalina.

Mecanismos gerais de acúmulos intracelulares: (1) metabolismo anormal – esteatose hepática; (2) mutações causaram alterações no dobramento e transporte de proteínas; (3) deficiências de enzimas de metabolização; (4) incapacidade de degradar partículas fagocitadas.

A figura abaixo mostra graus de lesões hepáticas levando em consideração a agressão ao órgão. Devemos considerar que a presença do tecido fibroso (colágeno) causa dano irreversível, acometendo a função hepática fisiológica.

Calcificação Patológica –

- Considera-se acúmulos de ferro, cálcio e magnésio: acúmulos podem ser locais, em tecido morrendo o que classificamos como calcificação distrófica.
- Depósito de sais de cálcio em tecidos vitais = calcificação metastática (hipercalcemias).

a) Calcificação Distrófica: observada em áreas de necrose de coagulação, gomosa, caseosa e liquefativa. Ocorrem geralmente em ateromas e ateroscleroses, em válvulas cardíacas envelhecidas.
São grânulos brancos, palpáveis.
Há formação de minerais de fosfato de cálcio, cristalino.
O processo ocorre em mitocôndrias de células mortas:
    - o cálcio se liga ao fosfolipídeo da membrana;
    - fosfatases da membrana geram fosfatos que se ligam ao cálcio;
    - acúmulos de cálcio e fosfato interligados geram microcristais.
Reguladores da calcificação distrófica:
- Osteopontina: alta afinidade por hidroxiapatita
- Osteonectina: SPARC (proteína rica em cisteina) se liga aos minerais
- Proteína GLA da matriz (Mgp): evita calcificações

b) Calcificação Metastática: ocorre em tecidos normais sempre que houver hipercalcemia
        - aumento do PTH
        - destruição do tecido ósseo
        - distúrbios relacionados à vitamina D
        - insuficiência renal
- Ocorre em vasos e mucosas.
- Há perda de ácidos pelos tecidos favorecendo a calcificação.
- Nefrocalcinose e déficit respiratório podem ser observados.

Envelhecimento Celular –

- Fatores genéticos, sociais,, doenças como diabetes mellitus e ateroscleroses podem antecipar o processo de envelhecimento celular.
- Idade: o efeito da idade é muito considerável nos processos bioquímicos – há declínio da fosforilação oxidativa, síntese de ácidos nucléicos, proteínas e enzimas.
- Os núcleos celulares tornam-se irregulares, surgem vacúolos mitocondriais, retículo endoplasmático esta reduzido e há acúmulo de lipofuscina (lesão oxidativa esta presente).
- Relógio celular: há um número limitado de divisões celulares (pré-definidas por um “programa gênico”). Há um aumento da expressão de genes que inibem o ciclo celular.
    - Encurtamento do telômero: seqüências (TTAGGG) – seqüência é refeita pela enzima telomerase restaurando a porção distal dos cromossomos gasta a cada divisão celular. A cada divisão parte do telômero não se replica, sofrendo desgaste, por isso a necessidade da telomerase. Nos tumores a telomerase é superativada.
    - Genes-relógios: há um programa para a morte senil.