| | | | | |

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

O sistema nervoso central é a parte do organismo de maior importância se levarmos em conta as complexas funções desempenhadas por este sistema. Além da dificuldade de compreensão das funções desempenhadas pelo cérebro, temos uma grande dificuldade de identificação estrutural dentro deste órgão: é um órgão compacto com enormes variações e classificações anatômicas, o que exige do estudante uma enorme dedicação quanto à compreensão fisiológica, anatômica e farmacológica.
Como já identificadas, as doenças envolvidas no sistema nervoso central são numerosas e muitas delas ainda não têm explicação fisiopatológica, sendo que as intervenções farmacológicas (terapêuticas) ainda constituem um enorme desafio para o profissional da área médica.
As drogas que atuam diretamente e indiretamente no sistema nervoso central têm como objetivos principais: aliviar a sensação de dor, reduzir a temperatura corporal (antitérmicos), suprimir distúrbios de movimento, alterar o apetite, estados de vigília, ansiedades e depressões dentre outras numerosas influências farmacológicas discutidas mais adiante.


Figura 27: divisão didática do sistema nervoso central (SNC).

Anatomia Macroscópica do SNC – Aspectos Gerais – Figura 27.

1. Córtex Cerebral: possui numerosas divisões didáticas para facilitação da compreensão por parte dos estudantes – divisões funcionais (audição, visão, olfato) com atribuição aos lobos cerebrais e áreas associativas; classificação citoarquitetônica (tipos celulares); áreas de associações (parieto-occipto-temporal, pré-frontal, límbica).
2. Sistema Límbico e Núcleos da Base: a palavra “límbico” significa marginal. O termo límbico era usado para descrever as estruturas de margem em torno das regiões basais do cérebro. Atualmente refere-se a este conjunto de regiões como “sistema límbico”, conjunto de regiões que controla o comportamento emocional e os impulsos motivacionais. Exemplos de estruturas referentes ao “sistema límbico” e Núcleos da base, também chamados de neoestriado: Corpo amigdalóide (sistema límbico), claustrum, ínsula, núcleo caudado, núcleo lentiforme (putâmen, globo pálido medial e lateral), tálamo, hipocampo, corpo estriado (associação entre o putâmen – parte do núcleo lentiforme – e o caudado) e porção ventral do corpo estriado (núcleo accúmbens), giro para-hipocampal, cápsula interna, etc. Os núcleos da base realizam complementação das funções motoras voluntárias dentre outras funções subconscientes. São estruturas “ajudantes” do córtex cerebral – informantes. As patologias envolvidas com distúrbios dos núcleos da base incluem: Mal de Parkinson, Coréia de Huntington, Mal de Alzheimer, sendo as duas primeiras envolvidas com distúrbios do movimento enquanto a última envolvida com área hipocampal e conseqüentemente memória. Figura 28.

Conheça mais sobre o assunto (sistema límbico)

Uma parte importante do sistema límbico é o hipotálamo. Esta região têm o controle, além do comportamental, de condições internas como por exemplo temperatura, peso, osmolalidade, impulso, etc.
O hipotálamo está situado de maneira central às estruturas relacionadas ao sistema límbico. Esta região recebe e envia sinais às outras estruturas relacionadas. Além do controle vegetativo, vale destacar a influencia no sistema endócrino que o hipotálamo exerce. Há ações diretas sobre a glândula pituitária através de secreções de neuropeptídeos.
Outra região de destaque dentro do sistema límbico é o corpo amigdalóide (ou, simplesmente, amígdala). Esta região é composta por núcleos localizados imediatamente abaixo do córtex do pólo anterior medial de cada lobo temporal. Esta região parece ser uma área de percepção comportamental que opera em nível semiconsciente. A amígdala origina sinais de entrada e saída ativando o hipotálamo ou sendo ativada pelo mesmo. Além das funções conjuntas exercidas com o hipotálamo a amígdala exerce: movimentos tônicos, como levantar a cabeça ou curvar o corpo; movimentos circulares; movimentos rítmicos; diferentes movimentos relacionados à olfação e à ingestão. Outras regiões ativadas na amígdala podem originar: ereção; movimentos copulatórios; ejaculação e ovulação.

* Síndrome de Klüver-Bucy: remoção bilateral das amígdalas. Originam um padrão comportamental diferenciado: tendência excessiva a examinar objetos oralmente; perda do medo; agressividade diminuída; alterações de padrões alimentares (preferências); impulso sexual excessivo.


Figura 28: Estruturas do sistema límbico.

3. Diencéfalo: considerado o “miolo” cerebral – envolvem regiões como tálamo (núcleos talâmicos – regulador de funções viscerais) e hipotálamo – são regiões integradoras do sistema nervoso central com o sistema nervoso autônomo.
4. Mesencéfalo, Ponte e Bulbo (tronco cerebral) – realizam conexões com a medula espinhal; possuem o sistema reticular ativador ascendente (SRAA) com propriedades de integrações sensório-motoras nos sentidos bilaterais entre SNC e periferia.
5. Cerebelo: posterior à ponte. Possuem projeções para o córtex motor (via tálamo) e para órgãos vestíbulo-cocleares (responsáveis por equilíbrio e orientação espacial); realizam retro-alimentação contínua dos movimentos voluntários (marcha); regulam funções viscerais como freqüência cardíaca e fluxo sangüíneo.
6. Medula Espinhal: recebe e emite sinais ao sistema nervoso central; realiza conexão central com a periferia; é subdividida em porções cervical, torácica, lombar, sacral, coccígea; realiza reflexos autonômicos; realiza retransmissão sensorial para os neurônios motores anteriores, sendo que anatomicamente, a medula estende-se até L1 e L2 (cone medular), sendo o restante, a cauda eqüina.
7. Ventrículos Cerebrais: ventrículos laterais drenados pelo forame de Monro; terceiro ventrículo drenado pelo aqueduto do mesencéfalo (aqueduto de Sylvius) ou ainda aqueduto cerebral; quarto ventrículo drenado pelos forames de Luschka e forame de Magendie. Todos os ventrículos possuem plexos coróides que sintetizam líquido cefaloraquidiano (líquor). Há uma circulação liquórica envolvendo todo o sistema nervoso – o líquor possui função de controle térmico e proteção contra impactos.
8. Circulação Sangüínea Cerebral: o cérebro possui um sistema bem complexo de irrigação sangüínea. Há uma estrutura de vascularização de forma a suprir uma determinada região no caso de obstrução vascular. É o Polígono de Willis, composto por: a) artérias vertebrais, b)artéria basilar, c)artéria cerebral posterior, d) artéria comunicante posterior, e) artérias carótidas internas, f)artérias cerebrais médias, g) artérias cerebrais anteriores pré-comunicantes, h) artérias cerebrais anteriores pós-comunicantes e i) artéria comunicante anterior.

Conheça mais sobre os Núcleos da Base

- São estruturas presentes no interior do cérebro.
- Muito pouco ainda se sabe sobre estas estruturas.
- Formam um complexo sistema de intercomunicações formado pelas seguintes estruturas:
* Núcleo Caudado;
* Núcleo Putâmen;
* Globo Pálido;
* Núcleos Subtalâmicos;
* Substância Negra.
- Funções atribuídas aos núcleos da base: são funções exercidas pelo córtex cerebral que passam pelos núcleos da base no momento da interação com o feixe piramidal córtico-espinhal – cronometragem dos movimentos (movimentos finos, precisos); Amplitude dos movimentos (rapidez, por exemplo).
- Dois circuitos farmacofisiológicos nos chamam atenção:
a) Circuito do Putâmen - Coordena padrões complexos de atividade motora (movimentos balísticos). Lesões neste circuito podem levar a situações patológicas conhecidas por Atetose, Hemibalismo, Coréia e Parkinson. Figura 29.
b) Circuito Caudado – Responsável pelo comportamento de fuga e controle cognitivo da atividade motora, isto é, toda ação motora racional, pensada anteriormente (padrões de movimentos). Figura 30.

Via Striatonigrostriatal – Hipótese de ativação helicoidal

Sabemos dos mecanismos dopaminérgicos envolvendo os núcleos da base e o córtex cerebral. Podemos dividir o striatum em 3 porções: ventromedial (com projeções dopaminérgicas e pequena recepção); dorsolateral (com inúmeras recepções – aferencias – dopaminérgicas com posterior acúmulo na substância negra); central (com recepção dopaminérgica vinda da substância negra).
Estes mecanismos envolvendo aferencias e eferencias da dopamina, se observarmos, segue uma forma de ativação em espiral, dando esta característica a ativação farmacológica dos núcleos da base. Há uma hierarquia na propagação das informações – córtex límbico, córtex cognitivo e córtex motor, todos estes intermediados pelos núcleos da base.
O córtex motor e pré-motor projeta-se para uma pequena região do striatum dorsolateral e não para todo o striatum (núcleo caudado e putâmen). O núcleo caudado e rostro do putâmen possuem intensa recepção pré-frontal: responsável por informações ditas “memória de trabalho”. O núcleo accúmbens, striatum ventromedial e núcleo caudado ventral recebem informações do córtex orbital pré-frontal relacionando-se a informações emocionais e motivacionais (via da recompensa).
Neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra têm fundamental importância na via da recompensa – requerem coordenação do sistema límbico, motor e cognitivo. É importante ainda perceber que apesar desta complexidade fisiológica de processamento funcional dos núcleos da base, cada estimulação striatal possui uma localização cortical correspondente, para que desta forma, o sinal seja então compreendido (sinal cortical, sinal límbico e sinal associativo).

Observe no esquema abaixo o que se postula (ativação helicoidal) sobre o “caminho” das ativações corticais, límbicas e motoras através dos núcleos da base. Note que a cada padrão de eferencia há uma respectiva aferencia e assim sucessivamente durante o “processamento da informação”.

A figura mostra a organização da via striatonigrostriatal. Os gradientes de coloração nos esquemas rostral e caudal do striatum ilustra a organização dos estímulos aferentes cortiço-striatais funcionais. Em vermelho é representado o sistema límbico, em verde o córtex associativo e em azul o córtex motor. A porção mais externa recebe impulsos aferentes do cérebro anterior primariamente a partir da amígdala, hipocampo e áreas corticais 25 e Ia. A parte mais central (interna) recebe estímulos aferentes de todo o OMPFC. O córtex pré-frontal dorsolateral projeta-se para o striatum central e pré-motor e o córtex motor projeta-se para o striatum dorsolateral. O tronco projeta-se a partir da porção mais externa, tem por alvo o VTA quanto SNc ventromedial (flechas vermelhas). As projeções do tronco a partir do VTA até a projeção mais externa, forma uma alça do SNS “fechada” e recíproca (flechas vermelhas). As projeções do SN medial fazem uma estimulação anterógrada para a porção mais central formando a primeira parte de uma espiral (flechas laranjas). A espiral continua através das projeções do SNS (flechas amarelas e verdes) com vias que se originam na porção mais central e se projetam mais dorsalmente (flechas azuis). Desta maneira as regiões striatais ventrais influenciam as regiões striatais mais dorsais vias projeções em espiral do SNS. A região oval aumentada (em destaque) mostra um modelo hipotético das interações sinápticas das projeções do SNS em alças recíprocas versus de alimentação anterógrada. O componente recíproco (flechas vermelhas) de cada braço das projeções do SNS termina diretamente (a) numa célula dopaminérgica, resultando em inibição. O componente não recíproco ou de alimentação anterógrada (flechas laranjas) termina indiretamente (b) numa célula dopaminérgica via interneurônio GABAérgico (célula marrom), resultando numa desinibição e facilitação dos disparos das células dopaminérgicas. DL-PFC: córtex pré-frontal dorsolateral; IC: cápsula interna; OMPFC: córtex pré-frontal orbital e medial; S: concha; SNc: substância negra pars compacta; SNr: substância negra pars reticulada; VTA: área tegmental ventral. Harber SN, Fudge JL, Mc Farland NR. Striatonigrostriatal Pathways in Primates Form na Ascending Spiral from the Shell to the Dorsolateral Striatum. J. Neurosci; 20(6):2369-2382. March, 2000.


Figura 29: Circuito do Putâmen – Núcleos da Base.


Figura 30: Farmacologia dos Núcleos da Base.

Anatomia Microscópica do Sistema Nervoso Central (SNC)

1. Neurônios (célula nervosa) – recebem aferencia central: receptores primários, neurônios retransmissores primários e secundários, chegando, finalmente, aos centros sensoriais. A eferência central segue o caminho oposto: segue do córtex motor para os motoneurônios.
2. Sinapses: são regiões de comunicação entre neurônios (inter-neuronais); podem ser químicas (através de neurotransmissores – mais abundantes no cérebro humano) ou elétricas.
3. Células de Suporte: os neurônios não trabalham sozinhos. Possuem células auxiliares denominadas células da neuroglia: Astrócitos (pés vasculares – ligados aos vasos sangüíneos – alimentação aos neurônios), Microglia e Macroglia (são células de defesa do sistema nervoso central – realizam fagocitose), Ependimárias (revestem o canal medular), Oligodendrócitos (produtores de mielina – Neuroesteróide - dentro do sistema nervoso central).
4. Barreiras Cerebrais (Encefálicas): estas barreiras geram uma permeabilidade seletiva ao sistema nervoso central: não é qualquer droga ou substância que consegue atravessá-la. Estas barreiras funcionam de maneira a proteger o cérebro de alguns tipos de lesões (por exemplo, tóxicas).
Alguns termos surgem quando falamos em barreiras encefálicas: Neurópilos = espaços entre o SNC, vasos e corpos de neurônios e células neurogliais, são bases das barreiras encefálicas; Capilar Cerebral = circundado por pés vasculares (astrócitos), possuidores de “tight junctions” (zônulas de oclusão), não possuem fenestras. Há tipos de barreiras encefálicas: barreira hematoencefálica – separa o sangue dos tecidos cerebrais; barreira hematoliquórica – separa o sangue do líquor (esta barreira envolve os plexos coróides e ventrículos cerebrais); barreira líquor-encefálica – separa o líquor do encéfalo (é a barreira menos eficiente do encéfalo, servindo de mecanismo de proteção às drogas injetadas via intratecal, por exemplo). Vale ainda destacar que as barreiras não se comportam de forma homogênea, sendo menos eficientes em algumas regiões como, por exemplo, neuro-hipófise, núcleo caudado e hipocampo.
5. Respostas às lesões no SNC: neurônios não proliferam (até onde sabemos) – os genes envolvidos com ativação de neuroblastos são notch-1 e numb distribuídos em células precursoras do neocórtex em desenvolvimento (denominadas “stem-cells” neuronais) - mas possuem plasticidade – “entourage”. Neurônios que disparam juntos, conectam-se uns aos outros (hipótese de Hebb). Neurônios que disparam fora de sincronia, perdem suas conexões.